Τρίτη, 9 Σεπτεμβρίου 2014

Η ΜΕΤΑΡΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΕΛΒΕΤΙΚΟΥ ΣΤΡΑΤΟΥ ΜΕΙΩΣΕ ΤΙΣ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΕΣ

Οι αυτοκτονίες μεταξύ των Ελβετών ανδρών ηλικίας 18-43 ετών μειώθηκαν από τότε που η νομοθεσία μείωσε στο μισό τον αριθμό των ανδρών της πολιτοφυλακής το 2003 ενώ έκανε πιο δύσκολο για τους στρατιώτες το να πάρουν τα όπλα σπίτι τους μετά την απόλυσή τους, με αποτέλεσμα την μείωση του αριθμού των στρατιωτικής χρήσης πυροβόλων όπλων στα σπίτια.  Η μείωση των αυτοκτονιών με χρήση πυροβόλων όπλων αντισταθμίστηκε κατά μέρος μόνο από αυτοκτονίες με άλλους παρορμητικούς τρόπους, όπως πτώσεις μπροστά από τραίνα.  Οι Reisch και συνεργάτες παρατήρησαν ότι οι θάνατοι από αυτοκτονία σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν μειωμένοι κατά τριάντα περίπου ετησίως, και η μείωση αυτή διατηρήθηκε για μερικά χρόνια.

Μέρος Πρώτο Άρθρο της σύνταξης
American Journal of Psychiatry, 170 (9), Σεπτέμβριος 2013
ΠΥΡΟΒΟΛΑ ΟΠΛΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑ
J. John Mann, M.D.
Robert D. Gibbons, Ph.D.
Σε άρθρο τους που δημοσιεύθηκε ταυτόχρονα με αυτό το άρθρο της συντάξεως στο τεύχος Σεπτεμβρίου 2013 του περιοδικού American Journal of Psychiatry, οι Reisch και συνεργάτες (1) αναφέρουν ότι η νομοθεσία που ψηφίστηκε το 2003 στην Ελβετία, η οποία μείωσε κατά το ήμισυ το μέγεθος του λαϊκού στρατού (που με τη σειρά του μείωσε σημαντικά τον αριθμό των όπλων που διατίθενται στους πολίτες), συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του ποσοστού των αυτοκτονιών από πυροβόλα όπλα στην πιο άμεσα επηρεαζόμενη ομάδα, τους άνδρες 18-43 ετών. Το συνολικό ποσοστό των αυτοκτονιών σε αυτή την ομάδα μειώθηκε επίσης. Δεν παρατηρήθηκε τέτοιο φαινόμενο στις δύο ομάδες ελέγχου, τους άνδρες 44-53 ετών και τις γυναίκες 18-44 ετών. Εξίσου ενδιαφέρουσα ήταν η ελάχιστη απόδειξη για την αντικατάσταση της μεθόδου. Το ποσοστό των αυτοκτονιών με πυροβόλο όπλο δεν μειώθηκε κατά την περίοδο 2003-2008, εκτός από μια μικρή αύξηση στις αυτοκτονίες στις σιδηροδρομικές γραμμές/εγκαταστάσεις η οποία παρατηρήθηκε επίσης στις ομάδες ελέγχου. Στο βαθμό που αυτή η αύξηση στις αυτοκτονίες στους σιδηροδρόμους μπορεί να σημαίνει υποκατάσταση της μεθόδου, εξασθένησε τη μείωση του ποσοστού των αυτοκτονιών μόνο κατά 22% σε μια περίοδο 5 ετών. Η εντυπωσιακή επίπτωση της απότομης μείωσης του μεγέθους του Ελβετικού στρατού στα ποσοστά των αυτοκτονιών μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι τότε περίπου το ήμισυ του συνόλου των κατοίκων στην Ελβετία είχαν σκεφτεί να έχουν ένα πυροβόλο όπλο σπίτι τους, και πυροβόλα όπλα χρησιμοποιήθηκαν στο 39% του συνόλου των αυτοκτονιών σε άνδρες ηλικίας 18-43 ετών.
Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με άλλες μελέτες ελέγχου των μέσων προς αυτοκτονία σε τέτοια κλίμακα, όπως η αποτοξίνωση του φυσικού αερίου για οικιακή χρήση (2). Για παράδειγμα, στην Αγγλία και την Ουαλία, η σταδιακή αποτοξίνωση του προς οικιακή χρήση φυσικού αερίου, μειώνοντας την περιεκτικότητά του σε μονοξείδιο του άνθρακα πιθανότατα εξηγεί γιατί το φυσικό αέριο ως μέθοδος αυτοκτονίας χρησιμοποιήθηκε στο 49,8% των αυτοκτονιών το 1958, αλλά μόνο στο 0,2% το 1977. Η μείωση αυτή συνδέεται επίσης με μια μείωση στα συνολικά ποσοστά αυτοκτονίας. Πολλά χρόνια αργότερα, υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία υποκατάστασης της μεθόδου καθώς τα ποσοστά αυτοκτονίας με τη χρήση των καυσαερίων των αυτοκινήτων αυξήθηκαν. Μπορεί να είναι πολύ νωρίς για να γνωρίζουμε ποια θα είναι η μορφή και η έκταση της υποκατάστασης της μεθόδου στην Ελβετία, ή πόσο γρήγορα θα γίνει προφανής, αν και οι αυτοκτονίες σε σιδηροδρομικές εγκαταστάσεις αυξάνονται την τελευταία πενταετία από τότε που το μέγεθος του στρατού μειώθηκε στο ήμισυ.
Άλλο ένα πρόσφατο χαρακτηριστικό παράδειγμα περιορισμού των πυροβόλων όπλων παρατηρήθηκε στη Νέα Ζηλανδία, όπου, σε απάντηση σε ένα γεγονός όπου ένας μοναχικός οπλοφόρος σκότωσε 13 ανθρώπους με στρατιωτικό τυφέκιο εφόδου το 1990, θεσπίστηκε το 1992 νομοθεσία που απαιτεί αυστηρότερα κριτήρια χορήγησης αδειών για οπλοκατοχή και κλειδωμένο χώρο αποθήκευσης για τα όπλα και τα πυρομαχικά. Η αστυνομία επιβεβαίωνε τη συμμόρφωση στο νόμο με κατ' οίκον επισκέψεις. Το αποτέλεσμα ήταν μια μείωση των αυτοκτονιών από πυροβόλο όπλο, και η μείωση ήταν πιο χαρακτηριστική στις νέες ηλικίες, ίσως επειδή σε γενικές γραμμές δεν έχουν το κλειδί για την ντουλάπα με τα όπλα (3). Η τάση αυτή συνεχίστηκε μέχρι την πιο πρόσφατη χρονική περίοδο για την οποία υπάρχουν στοιχεία: ενώ πριν από την νομοθεσία τα πυροβόλα όπλα ως μέσο αντιπροσώπευαν περίπου το 18% του συνόλου των αυτοκτονιών στη Νέα Ζηλανδία, το 2010 αντιπροσώπευαν μόνο το 8%. Υπήρξε μια παροδική μείωση του συνολικού ποσοστού των αυτοκτονιών των νέων (1993-1996). Ο αυστηρός έλεγχος των όπλων μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των αυτοκτονιών με χρήση πυροβόλου όπλου, αλλά είναι λιγότερο πιθανό να επηρεάσουν τα ποσοστά σε κρατικό επίπεδο σε χώρες όπου τα πυροβόλα όπλα χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά ως μέσο σε αυτοκτονίες.
Ποια διδάγματα μπορούν να αντληθούν για τις ΗΠΑ από τα στοιχεία αυτά; Τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων αναφέρουν ότι το 2010, 31.672 άτομα έχασαν τη ζωή τους από τραυματισμούς από πυροβόλα όπλα τους στις Ηνωμένες Πολιτείες, αντιπροσωπεύοντας το 17,5% του συνόλου των θανάτων από τραυματισμό εκείνο το έτος. Οι κύριοι τύποι των θανάτων που σχετίζονται με πυροβόλα όπλα ήταν αυτοκτονία (61,2%) και ανθρωποκτονία (35,0%). Η πλειονότητα των αυτοκτονιών στις Ηνωμένες Πολιτείες πραγματοποιούνται με πυροβόλο όπλο (58%). Το προσαρμοσμένο κατά ηλικία ποσοστό θανάτου για αυτοκτονία με πυροβόλο όπλο ανέστρεψε μια πολυετή πορεία με αύξηση 3,4% το 2010 από το 2009, ενώ το ποσοστό θανάτου για ανθρωποκτονία με πυροβόλο όπλο μειώθηκε, 5,3%. Οι άνδρες είναι τα κύρια θύματα του θανάτου από πυροβολισμό (86%), και το ποσοστό θανάτου από ανθρωποκτονία με όπλο για τους αφροαμερικανούς άνδρες ηλικίας 18-29 ετών είναι 25 φορές μεγαλύτερο από αυτό των καυκασίων ανδρών σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (4).
Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις από την Υπηρεσία Οινοπνευματωδών, Καπνού, Πυροβόλων Όπλων και Εκρηκτικών των ΗΠΑ για την οπλοκατοχή στις Ηνωμένες Πολιτείες, περίπου 34 εκατομμύρια άτομα που κατέχουν περίπου 195 εκατομμύρια όπλα, και υπολογίζεται ότι το 35% του συνόλου των νοικοκυριών έχουν τουλάχιστον ένα πυροβόλο όπλο. Αν και τα ακριβή ποσοστά οπλοκατοχής είναι άγνωστη, δύο κατά προσέγγιση μέτρα –οι πωλήσεις του περιοδικού Guns & Ammo και το ποσοστό των αυτοκτονιών με εμπλοκή πυροβόλων όπλων, δείχνουν ότι η οπλοκατοχή στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει μειωθεί από το 1973 (5).
Αξίζει να σημειωθεί ότι η αύξηση των αυτοκτονιών στη μέση ηλικία κατά την τελευταία δεκαετία ή περίπου περιλαμβάνει περισσότερο τον απαγχονισμό και την ασφυξία στους άνδρες και περισσότερο την δηλητηρίαση σε γυναίκες (6). Ένα από τα επιχειρήματα υπέρ των πυροβόλων όπλων είναι ότι αυξάνουν την ασφάλεια, διότι αποτελούν ένα μέσο αυτοάμυνας. Ωστόσο, οι Kellerman & Reay (7) ανέφεραν ότι για κάθε περίπτωση ένα όπλο που χρησιμοποιείται σε ανθρωποκτονία λόγω αυτοάμυνας, υπήρχαν 37 αυτοκτονίες με πυροβόλο όπλο, και το Υπουργείο Δικαιοσύνης της Πολιτείας της Καλιφόρνια (1989) ανέφερε ότι μόνο το 17% των ανθρώπων που δολοφονήθηκαν σε ιδιωτική κατοικία σκοτώθηκαν από έναν άγνωστο. Τα πυροβόλα όπλα φαίνεται να είναι μια πολύ μεγαλύτερη απειλή για εκείνους που προορίζονται να προστατεύσουν παρά για τους πιθανούς εξωτερικούς επιτιθέμενους. Οι άνθρωποι που ζουν σε ένα νοικοκυριό με ένα πυροβόλο όπλο έχουν σχεδόν κατά πέντε φορές αυξημένο τον κίνδυνο θανάτου από αυτοκτονία από εκείνους που ζουν σε σπίτια χωρίς όπλα (8). Τα σπίτια των ανθρώπων που έχουν αυτοκτονήσει έχουν διπλάσιο ποσοστό οπλοκατοχής σε σχέση με τα σπίτια εκείνων που έχουν επιχειρήσει μη θανατηφόρα απόπειρα αυτοκτονίας (9). Δεν αποτελεί έκπληξη, ότι τα πολιτειακά ποσοστά αυτοκτονίας με όπλο συσχετίζονται με τα πολιτειακά ποσοστά οπλοκατοχής στις Ηνωμένες Πολιτείες (10).
Μια ένδειξη ότι η ελβετική εμπειρία που μπορεί να έχει ιδιαίτερη σημασία για τις Ηνωμένες Πολιτείες είναι η έκθεση (11) για το ότι το υψηλότερο ποσοστό αυτοκτονιών των βετεράνων στις ΗΠΑ είναι στην ηλικιακή ομάδα 18-34 ετών και ότι οι αυτοκτονίες με πυροβόλο όπλο σε βετεράνους άνδρες και γυναίκες είναι αντίστοιχα, 1,3 και 1,5 φορές μεγαλύτερα από τα δημογραφικά προσαρμοσμένα στον γενικό πληθυσμό ποσοστά. Λαμβάνοντας υπόψη τα υψηλά ποσοστά αυτοκτονιών στις ΗΠΑ από τους βετεράνους, και τον αυξανόμενο αριθμό των βετεράνων, το πρόβλημα της αυτοκτονίας με την χρήση πυροβόλων όπλων αξίζει ακόμα πιο επείγουσα προσοχή σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου.
Εάν το αποτέλεσμα φαίνεται στην Ελβετία, όπου το ποσοστό των αυτοκτονιών με χρήση πυροβόλων όπλων σε άνδρες ηλικίας 18-43 ετών μειώθηκε από 9,9 ανά 100.000 ανά έτος σε 7,26 ανά 100.000 ανά έτος (μείωση 27%), μπορούσε να εφαρμοστεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου το 2010 το ποσοστό των αυτοκτονιών με χρήση πυροβόλου όπλου ήταν 11,06 ανά 100.000 σε αυτήν την δημογραφική ομάδα (6.045 αυτοκτονίες, σε έναν πληθυσμό 54.639.456), το ποσοστό θα μειωνόταν σε 8,07 ανά 100.000 ετησίως, διασώζοντας 1.636 ζωές ετησίως κατά μέσο όρο.
Η ιδιαίτερα ρεαλιστική πιθανότητα διάσωσης της ζωής τόσων πολλών ατόμων στις Ηνωμένες Πολιτείες καθιστά άσκοπη τη συζήτηση ως προς το αν θα πρέπει να μειωθεί η πρόσβαση σε πυροβόλα όπλα – αντ’ αυτού, το εξοργιστικό ερώτημα για το Κογκρέσο είναι το πώς θα μειωθεί η πρόσβαση στα όπλα. Τα οφέλη για τη χώρα από την άποψη των ζωών που θα μπορούσαν να σωθούν είναι δυνητικά τεράστια.
Βιβλιογραφία
1. Reisch T, Steffen T, Habenstein A, Tschacher W: Change in suicide rates in Switzerland before and after firearm restriction resulting from the 2003 “Army XXI” reform. Am J Psychiatry 2013; 170:977–984
2. Lester D: The effects of detoxification of domestic gas on suicide in the United States. Am J Public Health1990; 80:80–81
3. Beautrais AL, Fergusson DM, Horwood LJ: Firearms legislation and reductions in firearm-related suicide deaths in New Zealand. Aust N Z J Psychiatry 2006; 40:253–259
4. Cook PJ, Ludwig J: The costs and benefits of reducing gun violence. Harvard Health Pol Rev 2001; 2:23–28
5. Thompson AJ: Gun violence in the United States: a public health epidemic, in Public Health–Social and Behavioral Health. Edited by Maddock J. Intech, 2012, pp 501–522 (doi: 10.5772/37428)
6. Hu G, Wilcox HC, Wissow L, Baker SP: Mid-life suicide: an increasing problem in US whites, 1999–2005. Am J Prev Med 2008; 35:589–593
7. Kellermann AL, Reay DT: Protection or peril? An analysis of firearm-related deaths in the home. N Engl J Med1986; 314:1557–1560
8. Kellermann AL, Rivara FP, Somes G, Reay DT, Francisco J, Banton JG, Prodzinski J, Fligner C, Hackman BB: Suicide in the home in relation to gun ownership. N Engl J Med 1992; 327:467–472
9. Brent DA, Perper JA, Moritz G, Baugher M, Schweers J, Roth C: Suicide in affectively ill adolescents: a case-control study. J Affect Disord 1994; 31:193–202
10. Miller M, Azrael D, Hemenway D: Firearm availability and unintentional firearm deaths. Accident Anal Prev2001; 33:477–484
11. Kaplan MS, McFarland BH, Huguet N: Firearm suicide among veterans in the general population: findings from the National Violent Death Reporting System. J Trauma 2009; 67:503–507
J. JOHN MANN, M.D.
ROBERT D. GIBBONS, PH.D.
Από το Τμήμα Μοριακής Απεικόνισης και Νευροπαθολογοανατομίας, Πανεπιστημιακό Ψυχιατρικό Ινστιτούτο της Νέας Υόρκης, και το Τμήμα Ψυχιατρικής της Πανεπιστημιακής Ιατρικής Σχολής του Κολούμπια στην Νέα Υόρκη (Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York) και το Κέντρο Στατιστικής Υγείας και της Σχολής Ιατρικής, Επιστημών Υγείας και Ψυχιατρικής του Πανεπιστημίου του Σικάγο.  Επικοινωνία με τον Dr. John Mann: (johnmann@nyspi.columbia.edu).  Το παρόν άρθρο της σύνταξης κρίθηκε δεκτό προς δημοσίευση του Ιούνιο του 2013 (doi: 10.1176/appi.ajp.2013.13060818).
Ο Δρ Gibbons έχει προσφέρει τις υπηρεσίες του ως ειδικός μάρτυρας για το Υπουργείο Δικαιοσύνης των ΗΠΑ και τις εταιρείες Pfizer και Wyeth σε περιπτώσεις που σχετίζονταν με αυτοκτονίες. Ο Δρ Mann έχει υποστηριχθεί στις έρευνές του από τις εταιρείες GlaxoSmithKline και Novartis και έχει τα πνευματικά δικαιώματα για την κλίμακα Columbia Suicide Severity Rating Scale από το Ίδρυμα Ψυχικής Υγείας (Foundation for Mental Health). Ο Δρ Freedman προχώρησε σε ανασκόπηση του άρθρου και δεν βρήκε στοιχεία επίδρασης από τις αναφερθείσες σχέσεις.


Τρίτη, 24 Ιουνίου 2014

Οι ρίζες του φόβου και του άγχους

Οι ρίζες του φόβου και του άγχους
Bret S. Stetka, MD
Medscape Psychiatry, 10 Ιουνίου 2014

Την Τρίτη 6 Μαΐου, στο αχανές Κέντρο Javitz της Νέας Υόρκης, η Δρ. Μπ. Τζ. Καίησυ (BJ Casey), Ph.D., ανέβηκε στο βήμα για να πραγματευτεί το γιατί κάποιοι από εμάς είμαστε αγχώδεις – πώς αναπτύσσουμε νευροβιολογικά ανταποκρίσεις φόβου και άγχους.  Η Δρ. Καίησυ είναι καθηγήτρια Αναπτυξιακής Ψυχοβιολογίας και Διευθύντρια του Ινστιτούτου Σάκλερ στην Ιατρική Σχολή Weill του Πανεπιστημίου Κορνέλ, που μιλώντας σε έναν μεγάλο χώρο με ψυχιάτρους, ψυχολόγους και ερευνητές στην 167η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας ξεκίνησε την ομιλία της λέγοντας «Σας ευχαριστώ, ελπίζω να έχετε καφέ μαζί σας γιατί η ώρα μετά το φαγητό είναι δύσκολη».
Μέχρι και το 18% ενηλίκων στις ΗΠΑ [1] και πάνω από το 30% των νεαρών ατόμων [2] υποφέρουν από κάποια μορφή άγχους, καθιστώντας τοτην πιο διαδεδομένη ψυχική διαταραχή στη χώρα αυτή.  Ανάλογα με τον τύπο του άγχους και την χρονική πορεία των συμπτωμάτων, οι ενήλικες με άγχος συνήθωςαντιμετωπίζονται με διάφορους συνδυασμούς αγχολυτικών ταχείας δράσης (δηλαδή, βενζοδιαζεπίνες), με άλλες φαρμακοθεραπείες, όπως τα αντικαταθλιπτικά αλλά και με ψυχοθεραπεία, ιδιαιτέρως γνωσιακή-συμπεριφορική ψυχοθεραπεία (CBT).
Παρόμοιες στρατηγικές χρησιμοποιούνται σε παιδιά και εφήβους, με την γνωσιακή-συμπεριφορική θεραπεία να είναι η κύρια συμπεριφορική θεραπεία που χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό βάσει τεκμηρίωσης.  Η ιδέα είναι να προσδιοριστεί η αιτία του άγχους και να αντικατασταθούνοι συναφείς αρνητικές συμπεριφορές και τρόποι σκέψης με θετικές.  Η βασιζόμενη στην έκθεση θεραπεία, ένας τύπος γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας, θεωρείται μία από τις πιο αποτελεσματικές προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση του παιδιατρικού άγχους, αν και εξακολουθεί να έχει ποσοστό επιτυχίας μόνο 50-60%.[3]  Η τεχνική περιλαμβάνει σταδιακά και κατ' επανάληψη την έκθεση του ασθενή σε ένα ερέθισμα ή κατάσταση που προκαλεί άγχος ή φόβο έως ότου είναι σε θέση να ξεπεράσουν τις αρνητικές συσχετίσεις και αντιδράσεις - με άλλα λόγια, προσπαθούν να τους απευαισθητοποιήσουν από τα αγχογόνα σήματα.
Το άγχος συχνά μένει αδιάγνωστο και κατά συνέπεια χωρίς θεραπεία τόσο σε παιδιά όσο και σε εφήβους.  Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια και εξουθενωτική ψυχική και σωματική πάθηση.  Η Καίησυ και ορισμένοι από τους συνεργάτες της πιστεύουν ότι οιεκβάσεις των ασθενών μπορούν να βελτιωθούν, όχι μόνο μέσω της βελτιωμένης αναγνώρισης της διαταραχής, αλλά και με την εξατομίκευση της θεραπείας.  Αν οι ερευνητές μπορούν να ξεμπερδέψουν το πλέγμα των συνδέσεων που λαμβάνουν χώρα στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο, και πώς ορισμένα αναπτυξιακά πρότυπα αυξάνουν ή μειώνουν τον κίνδυνο άγχους, οι κλινικοί γιατροί θα είναι τότε σε θέση να προσδιορίσουνκαλύτερα ποιοι ασθενείς είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν σε μια συγκεκριμένη θεραπεία.
Ο εγκέφαλος των εφήβων ξεχειλίζει από δραστηριότητα και επιρροές. «Τα κατά περιοχές «κλαδέματα» των συνάψεων και οι αλλαγές στην μυελίνωση συμβαίνουν σε ένα χρονικό διάστημα που ο εγκέφαλος είναι κυριολεκτικά μαριναρισμένος με φυλετικές ορμόνες», δήλωσε η Κέισι.  Και συνέχισε, «Βλέπουμε επίσης κορυφαίες συγκεντρώσεις σε νευροτροφίνες και σε άλλες νευροχημικές ενώσεις σημαντικές για την ρύθμιση του συναισθήματος και του φόβου».  Οι νευροτροφίνες είναι πρωτεΐνες που ελέγχουν την ανάπτυξη και λειτουργία των νευρώνων.
Η Καίησυ στη συνέχεια επεσήμανε ότι παρόλο που οι περισσότερες μελέτες απεικόνισης του εγκεφάλου σε εφήβους έχουν μελετήσει το φλοιό, οι εν τω βάθει, πιο πρωτόγονες δομές του εγκεφάλου διαδραματίζουν επίσης βασικό ρόλο στην ανάπτυξη, ιδίως όσον αφορά την εκμάθηση της συναισθηματικής σημασίας των σημάτων από το περιβάλλον.  Μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 2000, πολλά εργαστήρια εξέταζαν το πώς διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου, τόσο οι πρωτόγονεςόσο και οι του φλοιού, αλληλεπιδρούν μεταξύ τους κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης.


Πρώιμες Εμπειρίες και Άγχος αργότερα κατά την διάρκεια της Ζωής

Τότε πώς οι διάφορες αναπτυσσόμενες περιοχές του εγκεφάλου συμβάλλουν στην συναισθηματική ανάπτυξη μας;  Και πώς οι εμπειρίες μας στην εφηβεία κατευθύνουν την ωρίμανση του εγκεφάλου και συμβάλλουν στο φόβο και το άγχος αργότερα στην ζωή μας;  Η απάντηση βρίσκεται εν μέρει στην αμυγδαλή, που αποτελεί τμήμα του υποφλοιϊκού μεταιχμιακού συστήματος και παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του συναισθήματος.  Επίσης σε αυτό συμμετέχει ο προμετωπιαίος φλοιός, το πρόσθιο τμήμα του εγκεφαλικού φλοιού μας που είναι αρμόδιο για τη σύνθετη σκέψη και την επεξεργασία των συναισθημάτων.
Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα σήματα φόβου μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη δραστηριότητα της αμυγδαλής.  Και όπως η Καίησυ επεσήμανε, ο προμετωπιαίος φλοιός αναμεταδίδει ανασταλτικά σήματα στην αμυγδαλή, ως μέρος του κυκλώματος ρύθμισης του φόβου.  Με επαναλαμβανόμενη έκθεση σε ένα αρχικά φοβικό ερέθισμα που αποδεικνύεται ότι δε είναι απειλητικό, η αυξημένη σηματοδότηση από τον προμετωπιαίο φλοιό μειώνει την δραστηριότητα της αμυγδαλής.  Κατά συνέπεια, η εξαγωγή σημάτων προς το αυτόνομο νευρικό σύστημα είναι μειωμένη, και έτσι αισθανόμαστε λιγότερο φόβο.
Φυσικά, η νευροβιολογία του άγχους στον άνθρωπο είναι πολύ πιο περίπλοκη από ένα κύκλωμα σήματος: αισθητηριακά σήματα εισέρχονται προς τον πλάγιο πυρήνα της αμυγδαλής, όπου διατηρούνται οι μνήμες φόβου, ενώ οι προβολές από τον κεντρικό πυρήνα της αμυγδαλής επηρεάζουν επίσης τις ανταποκρίσεις μας στο φόβο τόσο από το αυτόνομο νευρικό όσο και από το ενδοκρινικό σύστημα.  Αλλά είναι η σχέση ανάμεσα στην αμυγδαλή και τον προμετωπιαίο φλοιό που ελέγχει την ικανότητά μας να εξοικειωθούμε με τα σήματα που θα μπορούσε διαφορετικά να οδηγήσει σε άγχος και σε φόβο.
Η έρευνα των Hare και συνεργατών (συμπεριλαμβανομένης της Καίησυ) [4], διαπίστωσε ότι σε παιδιά που αυτοχαρακτηρίζονται ως έχοντα υψηλό άγχος, ένα φοβικό ερέθισμα συνεπάγεται την αρχική επιστράτευση της δραστηριότητας της αμυγδαλής, όπως αναμενόταν.  Ωστόσο, με επανειλημμένες παρουσιάσεις του ίδιου σήματος, η δραστηριότητα της αμυγδαλής δεν επιστρέφει στα αρχικά βασικά επίπεδα, όπως συμβαίνει σε μη αγχωμένα άτομα της ομάδας ελέγχου.  Η ικανότητά τους να συνηθίζουν είναι μειωμένη.  Η Καίησυ εξήγησε στη συνέχεια τους πιθανούς λόγους γιατί συμβαίνει αυτό.  Όπως σε τόσες πολλές διαταραχές, ψυχικές και παθολογικές, ο ένοχος μπορεί να προέρχεται από το περιβάλλον, να είναι γενετικός, και μάλιστα πολλές φορές και τα δύο.
Για να εντοπίσει πιθανές περιβαλλοντικές επιδράσεις επί του άγχους, η Καίησυ και η ομάδα της στράφηκαν προς την συχνά τραυματική εμπειρία της ανατροφής σε ένα ορφανοτροφείο. [5]  Ήθελαν να αξιολογήσουν πώς οι αντιξοότητες ενωρίς στη ζωή επηρεάζουν την ρύθμιση των συναισθημάτων, κατά μία έννοια, χρησιμοποιώντας τα παιδικά χρόνια στο ορφανοτροφείο ως αντιπροσωπευτικά αποδιοργανωμένης γονεϊκότητας.
Εξέτασαν παιδιά που μεγάλωσαν σε ορφανοτροφεία του εξωτερικού που υιοθετήθηκαν και μεταφέρθηκαν στην περιοχή της πόλεως της Νέας Υόρκης.  Τα άτομα της μελέτης ήταν ηλικίας μεταξύ 5 και 15 ετών και είχαν μείνει στις Ηνωμένες Πολιτείες για τουλάχιστον δυο χρόνια, για να διασφαλιστεί ότι είχαν χρόνο για να προσαρμοστούν στο νέο περιβάλλον.
Πρώτα, τους παρουσίαζαν μια σειρά από ουδέτερα οπτικά σήματα σε μια οθόνη.  Στη συνέχεια, προβαλλόταν ένα πρόσωπο πουπροκαλούσε φόβο, στοοποίο ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να μην δώσουν προσοχή.  Εκείνοι που μεγάλωσαν σε ορφανοτροφεία παρουσίασαν σε μεγαλύτερο ποσοστό αυξημένη δραστηριότητα της αμυγδαλής ως απάντηση στο σήμα φόβου – στην ομάδα ελέγχου παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα στον προμετωπιαίο φλοιό, πιθανώς καταστέλλοντας την προσοχή προς το σήμα φόβου.
Ένα σημαντικό μέρος της ρύθμισης του συναισθήματος είναι η ικανότητά μας να καταστέλλουμε ακατάλληλες αντιδράσεις - με άλλα λόγια, να μην δαπανούμε την προσοχή μας σε συναισθηματικά σήματα που δεν έχουν μεγάλη σχέση με μια κατάσταση.  Εκείνοι που μεγάλωσαν σε ορφανοτροφεία δεν ήταν σε θέση να ανακατευθύνουν την προσοχή τους και να αγνοήσουν σήματα φόβου.
Η έρευνα αποκάλυψε επίσης πώς τα ευρήματα αυτά μπορεί να σχετίζονται με την λειτουργικότητα στον πραγματικό κόσμο.  Όταν τα συμμετέχοντα παιδιά ήρθαν στο εργαστήριο, ζητήθηκε από τον κάθε θετό γονέα τους να φύγει για να παίξουν ένα παιχνίδι με έναν ερευνητή για 10-15 λεπτά.  Όταν επέστρεψαν, η ομάδα της Καίησυ θα παρακολουθούσε τις αλληλεπιδράσεις τους με τους θετούς γονείς τους - τα παιδιά με μεγαλύτερη δραστηριότητα της αμυγδαλής έκαναν σημαντικά μικρότερη βλεμματική επαφή μετά από αυτό το χωρισμό και την επανένωση με τον θετό τους γονέα.
Η Καίησυ προειδοποίησε ότι ένα μειονέκτημα των νατουραλιστικών πειραμάτων σε ανθρώπους είναι η έλλειψη ελέγχου επί της προγεννητικής ιστορίας και του γενετικού τους υπόβαθρου.  Έτσι, τα ευρήματα του παθολογικά ρυθμιζόμενου φόβου μπορεί να οφείλονται σε παράγοντες διαφορετικούς από την «αποδιοργανωμένη γονεϊκότητα» της εμπειρίας στο ορφανοτροφείο.
Για να βοηθήσει στην αποκάλυψη της αιτιολογίας, η ομάδα της έκανε μια παράλληλη μελέτη [5] που μιμείται την εμπειρία ορφανοτροφείου σε ποντίκια.  Υλικό που είχε συλλεχθεί προς φύλαξη από τις φωλιές τους απομακρύνθηκε από τα κλουβιά, και παρακολουθήθηκε η συμπεριφορά των μητέρων.  Οι μητέρες αφιέρωναν περισσότερο χρόνο αναζητώντας τροφή για φύλαξη από ότι με τα νεογνά τους.  Οι μητέρες των οποίων οι φωλιές δεν πειράχθηκαν αφιέρωναν περισσότερο χρόνο για να καθαρίσουν τα σκουπίδια τους.
Αυτό το μοντέλο χρησιμοποιείται στη συνέχεια για να εκτιμηθεί η εξοικείωση στον φόβο, χρησιμοποιώντας μια παρόμοια προσέγγιση όπως στο ανθρώπινο πείραμα. [6]  «Πώς μπορείτε να κάνετε τα ποντίκια να αγνοήσουν μια παρόμοια απειλή;» ρώτησε η Καίησυ.  «Όπως αποδεικνύεται, τους αρέσει πραγματικά το ζαχαρούχο συμπυκνωμένο γάλα», συνέχισε.  Τα ποντίκια μπήκαν σε ένα «σπίτι-κλωβό» εφοδιασμένο με ένα ακροφύσιο γάλακτος. Όταν όμως αυτά μετακόμισαν σε ένα νέο κλουβί με ένα φως, που τα τρωκτικά το θεωρούν απειλή, αυτά είχαν «παγώσει» για ένα χρονικό διάστημα πριν αναζητήσουν πάλι το γάλα.
Αυτός ο βραδύτερος λανθάνων χρόνος σε παρουσία του στρες συσχετίστηκε με αυξημένη δραστηριότητα της αμυγδαλής.  Αυτό το πρότυπο της λανθάνουσας κατάστασης μεγαλύτερης διάρκειας και της μεγαλύτερης δραστηριότητας της αμυγδαλής παρέμεινε ακόμα και όταν ο στρεσογόνος παράγοντας αφαιρούνταν μετά από είκοσι ημέρες, και ακόμη και μετά την ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού στην ενήλικη ζωή, υποδεικνύοντας μακροπρόθεσμη απορρύθμιση των συναισθημάτων σε πρόωρες αντιξοότητες.


Γενετικές Συνεισφορές

Οι γενετικές επιδράσεις φαίνεται επίσης να αποτελούν μια σημαντική συμβολή στο φόβο και το άγχος.  Ιδιαίτερης σημασίας φαίνεται να είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί τον νευροτροφικό παράγοντα του εγκεφάλου (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), μία νευροτροφίνη υπεύθυνη για την ανάπτυξη, την διαφοροποίηση και την επιβίωση των νευρώνων.
Η συνάδελφος της Καίησυ στο Πανεπιστήμιο Κορνέλ Δρ. Φράνσις Λη (Frances Lee) έχει αναπτύξει ένα νέο στέλεχος του ποντικού που φέρει έναν πολυμορφισμό του BDNF στον οποίο η μεθειονίνη έχει υποκατασταθεί με βαλίνη στην θέση 66.  Αυτό το μοντέλο με μοναδικό πολυμορφισμό BDNF αυτό της Val66Met έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη δραστικότητα της νευροτροφίνης, συνοψίζοντας βιολογικά τα αποτελέσματα του πολυμορφισμού αυτού στον άνθρωπο. [7]  Τα ποντίκια μιμούνται την «αζήτητη ντάμα στο χορό του σχολείου», σύμφωνα με την Καίησυ: όταν ελέγχονται σε μία ενέργεια σε ανοικτό χώρο, αφιέρωναν περισσότερο χρόνο με το να μένουν κοντά στους τοίχους, μια ένδειξη συμπεριφοράς που προσομοιάζει με άγχος. [8]
Η Φατίμα Σόλιμαν, κοινή υποψήφια διδάκτορας ιατρός των Κέισυ και Λη, πραγματοποίησε μια σχετική μελέτη στα ποντίκια και ανθρώπους με τον πολυμορφισμό BDNF Val66Met, [9] ερευνώντας για παβλοβιανή εξαρτημένη μάθηση των σημάτων φόβου και την ικανότητά τους να εξαλείφουν αρνητικούς συνειρμούς.  Τα ποντίκια έλαβαν ένα μικρό σοκ στο πόδι σε συνδυασμό με ένα ουδέτερο ηχητικό τόνο, ενώ στους ανθρώπους είχαν παίξει έναν ενοχλητικό ήχο – η Κέισυ τον παρομοίασε με «αντιπαθητικό ξυπνητήρι» – σε συνδυασμό με αθώες εικόνες από χρωματιστά τετράγωνα.  Στη συνέχεια, τα εξαρτημένα ερεθίσματα παρουσιάστηκαν επανειλημμένα χωρίς το ενοχλητικό ερέθισμα, και τα άτομα παρακολουθήθηκαν ως προς τις αντιδράσεις τους στο φόβο (σε ποντίκια, το «πάγωμα», σε ανθρώπους, η εφίδρωση).
Τα άγριου τύπου ποντίκια βρέθηκαν να «παγώνουν» αρχικά, αλλά όχι μετά από πολλές επαναλήψεις του ήχου – τα ποντίκια με τον πολυμορφισμό BDNF Val66Met παρουσίασαν συμπεριφορά «παγώματος» που δεν εξαλείφθηκε στις επόμενες δοκιμές.  Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους με τον πολυμορφισμό, ο οποίος υπάρχει σε περίπου 30% των ατόμων της καυκάσιας φυλής.
Ένας απλός πολυμορφισμός είναι απίθανο να ευθύνεται πλήρως για την πολυπλοκότητα του ανθρώπινου φόβου και των συναφών νευροαναπτυξιακών ανωμαλιών, ενώ με διπλάσιες επαναλήψεις του ηχητικού ερεθίσματος, τελικά έμαθαν.  Ωστόσο, σε άτομα που φέρουν την υποκατάσταση μεθειονίνης στο γονίδιο του BDNF, ο φόβος δεν εξαλείφεται τόσο εύκολα σε απόκριση προς επανειλημμένα μη απειλητικά σήματα - σε εκείνους που στην συγκεκριμένη θέση φέρουν βαλίνη, ο φόβος εξαλείφεται πιο εύκολα.  Χρησιμοποιώντας τεχνικές νευροαπεικόνισης, οι συγγραφείς έδειξαν ότι οι φορείς του πολυμορφισμού παρουσίαζαν μεγαλύτερη δραστηριότητα στην αμυγδαλή και λιγότερη δραστηριότητα στον προμετωπιαίο φλοιό σε αλλεπάλληλες παρουσιάσεις σημάτων.


Κλινικές Επιπτώσεις και Διαχείριση της Μνήμης

Ο τελικός στόχος αυτής της προσπάθειας είναι φυσικά, η θεραπεία των ασθενών που υποφέρουν από άγχος.  Τα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να είναι δυνατό να προβλέψουμε ποιοι θα ανταποκριθούν σε ορισμένες θεραπείες με βάση το γενετικό τους προφίλ και ο συσχετισμός του με την εξάλειψη του φόβου.
Μια μελέτη [10] έδειξε ότι οι ενήλικες με διαταραχή μετατραυματικής ψυχοπίεσης οι οποίοι φέρουν τον πολυμορφισμό BDNF-Val66Met δεν ανταποκρίνονται καλά στην έκθεση στην γνωσιακή-συμπεριφορική ψυχοθεραπεία.  Η συλλογική εργασία των Καίησυ και Λη ερεύνησε την εξαρτημένη μάθηση ως προς τον φόβο σε όλες τις ηλικίες για να διαπιστωθεί αν ορισμένες ηλικιακές ομάδες είναι περισσότερο ή λιγότερο σε θέση να εξαλείψουν μνήμες φόβου. [11]
Σε απάντηση στα ίδια αρνητικά σήματα όπως και στις προηγούμενες εργασίες τους, τα προεφηβικά και ενήλικα ποντίκια έδειξαν σημαντική εξάλειψη του φόβου, ενώ τα έφηβα ποντίκια έδειξαν μικρή έως καμία.  Οι άνθρωποι παρουσίασαν ένα παρόμοιο πρότυπο ανταπόκρισης.  Χρησιμοποιώντας την έκφραση του γονιδίου c-Fos, ενός έμμεσου δείκτη της νευρωνικής δραστηριότητας - οι ερευνητές έδειξαν ότι ο προμετωπιαίος φλοιός δεν είναι σε μεγάλο βαθμό επιστρατευμένος στους εφήβους – κατά συνέπεια, ο φόβος τους δεν εξαλείφεται το ίδιο καλά σε επαναλαμβανόμενη παρουσίαση σημάτων ανολοκλήρωτων απειλών.
Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τα άτομα ορισμένων ηλικιών μπορεί να μην ανταποκρίνονται το ίδιο σε έκθεση στην γνωσιακή συμπεριφορική ψυχοθεραπεία.  Η εξέταση των υφιστάμενων κλινικών δεδομένων από την Καίησυ και τον συνεργάτη της Δρ. Τζων Γουώκαπ δείχνουν ότι αυτό μπορεί να είναι ο κανόνας, αλλά χρειάζονται περαιτέρω έρευνες.  Συλλογικά, η προσπάθεια αυτή παρέχει ενδείξεις για ποιον και πότε οι μορφές έκθεσης της γνωσιακής συμπεριφορικής ψυχοθεραπείας μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές. [12]
Γυρίζοντας πίσω στις νευροβιολογικές βάσεις του άγχους, η Καίησυ κατέληξε με το να δοθεί ιδιαίτερη σημασία στις τρέχουσες εργασίες στο εργαστήριό της, να ερευνήσει πώς το άγχος μπορεί να ανακουφιστεί παρακάμπτοντας την εξάρτηση από τις κρίσιμες προβολές από τον προμετωπιαίο φλοιό στην αμυγδαλή που εξακολουθούν να αναπτύσσονται κατά την εφηβεία και μεταβάλλοντας τις ίδιες τις μνήμες φόβου στο επίπεδο της αμυγδαλής.  «Η μνήμη δεν είναι στατική, αλλά δυναμική» είπε η Καίησυ.  «Όταν μαθαίνουμε κάτι, το αποθηκεύουμε στη μνήμη.  Κάθε φορά όμως που το ανακαλούμε, το ενημερώνουμε με νέες πληροφορίες.  Μπορούμε να επισυνάψουμε ένα νέο νόημα στην μνήμη αυτή».
Είναι η τροποποίηση μιας μνήμης τόσο εύκολη;  Ενδεχομένως.  Η Καίησυ και οι συνεργάτες της θέλησαν να μετριάσουν τις μνήμες φόβου μεταβάλλοντας τη μνήμη κατά τη διάρκεια της λεγόμενης μνήμης «παράθυρου επανασυγχώνευσης», το οποίο φαίνεται να διαρκεί μεταξύ 10 λεπτών και λίγων ωρών μετά την ανάκτηση της υπάρχουσας μνήμης.  Με βάση την εργασία σε ενήλικες των Monfils και συνεργατών [13] και των Schiller και συνεργατών [14], εφάρμοσαν για πρώτη φορά την αξιόπιστη δυσάρεστη μέθοδο θορύβου/χρωματιστού τετραγώνου τους για να επάγουν την απόκτηση του φόβου.  Πριν από την εκπαίδευση εξάλειψης της μνήμης φόβου, παρουσίαζαν ένα τετράγωνο που είχε συζευχθεί με έναν δυσάρεστο θόρυβο ως υπενθύμιση.
Μετά από αναμονή 10-15 λεπτών - για να συμπέσει με το παράθυρο επανασυγχώνευσης – η μάθηση εξάλειψης ξεκίνησε.  Εκείνοι που δεν είχαν εκτεθεί στο σήμα υπενθύμισης πριν από την εκμάθηση εξάλειψης παρουσίασαν μια ανταπόκριση διέγερσης, όταν επανελέγχθησαν την επόμενη μέρα.  Όσοι είχαν εκτεθεί στην υπενθύμιση δεν την παρουσίασαν.
«Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι ένας τρόπος για να εργαστείτε με τον ανθεκτικό στην έκθεση φόβο και άγχος είναι με την αξιοποίηση της εν λόγω περιόδου επανασυγχώνευσης», δήλωσε η Καίησυ, προς το τέλος της ομιλίας της.  Δεν είναι ότι η γνωσιακή-συμπεριφορική ψυχοθεραπεία δεν λειτουργεί σε όλους τους τομείς στους εφήβους, αλλά μάλλον ότι αυτά που είναι απαραίτητα είναι ο σωστός τύπος και το χρονοδιάγραμμα της γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας.
Η Κέισυ υποδηλώνει ότι οι κλινικοί θεραπευτές βασίζονται στα ευρήματα από το παράθυρο επανασυγχώνευσης στην κλινική.  Πρώτα, ο ασθενής έρχεται στην κλινική και του υπενθυμίζεται γιατί είναι εκεί (σήμα υπενθύμισης).  Στη συνέχεια, οι κλινικοί θεραπευτές δημιουργούν μια θετική και ασφαλή σχέση με τον ασθενή για 10-15 λεπτά, αναμένοντας αυτό το κρίσιμο παράθυρο της φαινόμενης πλαστικότητας (παράθυρο επανασυγχώνευσης) - και στη συνέχεια ξεκινούν την θεραπεία έκθεσης.  «Πολλοί κλινικοί θεραπευτές το έχουν ήδη κάνει αυτό», σχολίασε η Καίησυ, «αλλά εμείς [προηγουμένως], απλά δεν είχαμε τα στοιχεία για το γιατί αυτό το χρονοδιάγραμμα μπορεί να είναι τόσο αποτελεσματικό για ορισμένους και όχι για τους άλλους».
Μετά την ομιλία της Καίησυ, κατά τη διάρκεια των ερωτήσεων, ένα μέλος του ακροατηρίου ρώτησε αν τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της προηγούμενης ώρας δείχνουν ότι «το προεφηβικά ανήσυχο παιδί γίνεται αναπόφευκτα το αγχωμένο παιδί της εφηβείας».
Η απάντηση της Καίησυ υπέδειξε ότι όλες οι ελπίδες δεν έχει χαθεί - η έγκαιρη παρέμβαση πριν το κύκλωμα γίνει δυσμετάβλητο μπορεί να είναι η καλύτερη ελπίδα για την ανακούφιση του άγχους.  Αυτό θα απαιτήσει καλύτερη και έγκαιρη αναγνώριση των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο, προκειμένου να παρέμβουμε και να αποτρέψουμε τελικά την κλιμάκωση του άγχους.  «Αντιμετωπίζω πολλούς σπουδαστές κολλεγίων με κοινωνική φοβία που είναι τρομοκρατημένοι όταν πρόκειται να μιλήσουν σε τάξεις», αποκρίθηκε, «εάν είχαν λάβει θεραπεία έκθεσης ενωρίτερα, θα ήταν περισσότερο δεκτικοί σε θεραπεία τώρα;  Είναι πιθανό - αλλά εμείς απλά δεν το γνωρίζουμε».

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1.         Kessler RC, Demler O, Frank RG, et al. Prevalence and treatment of mental disorders, 1990 to 2003. N Engl J Med. 2005;352:2515-2523.
2.         Merikangas KR, He JP, Burstein M, et al. Lifetime prevalence of mental disorders in U.S. adolescents: results from the National Comorbidity Survey Replication -- Adolescent Supplement (NCS-A). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49:980-989.
3.         Walkup JT, Albano AM, Piacentini J, et al. Cognitive behavioral therapy, sertraline, or a combination in childhood anxiety. N Engl J Med. 2008;359:2753-2766.
4.         Hare TA, Tottenham N, Galvan A, Voss HU, Glover GH, Casey BJ. Biological substrates of emotional reactivity and regulation in adolescence during an emotional go-nogo task. BiolPsychiatry. 2008;63:927-934.
5.         Tottenham N, Hare TA, Millner A, Gilhooly T, Zevin JD, Casey BJ. Elevated amygdala response to faces following early deprivation. Dev Sci. 2011;14:190-204.
6.         Malter Cohen M, Jing D, Yang RR, Tottenham N, Lee FS, Casey BJ. Early life stress has persistent effects on amygdala function and development in mice and humans. ProcNatlAcadSci U S A. 2013;110:18274-18278.
7.         Pattwell SS, Bath KG, Perez-Castro R, Lee FS, Chao MV, Ninan I. The BDNF Val66Met polymorphism impairs synaptic transmission and plasticity in the infralimbic medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2012;32:2410-2421.
8.         Chen ZY, Jing D, Bath KG, et al. Genetic variant BDNF (Val66Met) polymorphism alters anxiety-related behavior. Science. 2006;314:140-143.
9.         Soliman F, Glatt CE, Bath KG, et al. A genetic variant BDNF polymorphism alters extinction learning in both mouse and human. Science. 2010;327:863-866.
10.       Felmingham KL, Dobson-Stone C, Schofield PR, Quirk GJ, Bryant RA. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism predicts response to exposure therapy in posttraumatic stress disorder. BiolPsychiatry. 2013;73:1059-1063.
11.       Pattwell SS, Duhoux S, Hartley CA, et al. Altered fear learning across development in both mouse and human. ProcNatlAcadSci U S A. 2012;109:16318-16323.
12.       Drysdale AT, Hartley CA, Pattwell SS, et al. Fear and anxiety from principle to practice: implications for when to treat youth with anxiety disorders. BiolPsychiatry. 2013;75:e19-e20.
13.       Monfils MH, Cowansage KK, Klann E, LeDoux JE. Extinction-reconsolidation boundaries: key to persistent attenuation of fear memories. Science. 2009;324:951-955.
14.       Schiller D, Monfils MH, Raio CM, Johnson DC, Ledoux JE, Phelps EA. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 2010;463:49-53.



Δευτέρα, 19 Μαΐου 2014

Ξαναδιαβάζοντας τον φαρμακευτικό τρόμο του λιθίου: παθοφυσιολογία και θεραπεία



 
Ξαναδιαβάζοντας τον φαρμακευτικό τρόμο του λιθίου: παθοφυσιολογία και θεραπεία

J. H.Baek1, G.Kinrys1,2, A. A. Nierenberg1,2.
1Ερευνητικό Πρόγραμμα Διπολικής Διαταραχής, Γενικό Νοσοκομείο Μασσαχουσέττης, Βοστώνη & 2Τμήμα Ψυχιατρικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Χάρβαρντ, Βοστώνη, Μασσαχουσέττη, ΗΠΑ
Acta Psychiatrica Scandinavica 2014; 129: 17–23



Σκοπός: Ο τρόμος εμφανίζεται συχνά ως ανεπιθύμητη ενέργεια του λιθίου, και όμως εύκολα υποτιμάται στην κλινική πράξη.  Στο άρθρο αυτό προσπαθούμε να κάνουμε μια ανασκόπηση της παθοφυσιολογίας και της κλινικής προσέγγισης του τρόμου του λιθίου.
Μέθοδος:  Ερευνήσαμε τις βιβλιοθήκες Pubmed & Cochrane για σχετικά άρθρα μέχρι το έτος 2012.  Έγινε ανασκόπηση σε εξήντα τέσσερα άρθρα, περιλαμβανομένων δέκα εργασιών ανασκοπήσεως, τριών κλινικών δοκιμών και δώδεκα αναφορών περιπτώσεων.
Αποτελέσματα: Ο φαρμακευτικός τρόμος του λιθίου κατατάσσεται ως τρόμος στάσης και τοποθετείται στην υποκατηγορία του υπερβολικού φυσιολογικού τρόμου.  Στην διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται μεταβολικές ανωμαλίες, ο καλοήθης ιδιοπαθής τρόμος, η νόσος Πάρκινσον και η τοξίκωση του λιθίου.  Πραγματεύονται διάφορες μέθοδοι αξιολόγησης του φαρμακευτικού τρόμου του λιθίου και των θεραπευτικών επιλογών.
Συμπέρασμα: Όταν έχει παρουσιαστεί φαρμακευτικός τρόμος του λιθίου, απαιτούνται η λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού, η φυσική εξέταση και οι αιματολογικές-βιοχημικές εξετάσεις, περιλαμβανομένων των επιπέδων λιθίου ορού.  Φαρμακοθεραπεία απαιτείται μόνο σε ασθενείς των οποίων ο τρόμος συνιστά γι’ αυτούς αναπηρία.


Εισαγωγή

Ο τρόμος είναι μια από τις πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του λιθίου που μπορεί να παρατηρηθεί στην κλινική πράξη.  Πιστεύεται ότι είναι καλοήθης, αλλά σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι προβληματικός και να φέρνει κοινωνική αναστάτωση στους ασθενείς, αναστάτωση στους ασθενείς, οδηγώντας μερικές φορές σε μη συμμόρφωση (1).  Αλλά ο μηχανισμός και η κλινική προσέγγιση στον τρόμο του λιθίου δεν έχουν προσεχθεί ιδιαίτερα.
Ο τρόμος είναι μια ακούσια κίνηση που χαρακτηρίζεται από ρυθμικές ταλαντώσεις ενός τμήματος του σώματος.  Ο τρόμος του λιθίου κατατάσσεται βασικά στους τρόμους ηρεμίας και περαιτέρω ως ένας υπερβολικός φυσιολογικός τρόμος.  Τυπικά παράγεται από εθελούσια συντήρηση μιας ιδιαίτερης στάσης που διατηρείται ενάντια στην βαρύτητα, και η συχνότητά του είναι 8-12 Hz στα χέρια.  Ο καλοήθης τρόμος, ο οποίος προκαλεί και τρόμο στάσης και τρόμο ενεργείας, συσχετίζεται στενά με τον τρόμο του λιθίου.  Μερικοί ερευνητές έχουν καταλήξει στο ότι ο υπερβολικός φυσιολογικός τρόμος είναι ένας υπότυπος του καλοήθους τρόμου (2).
Ο μη τοξικωσικός τρόμος του λιθίου εντός του φυσιολογικού εύρους πρέπει να διακρίνεται από άλλους τύπους τρόμου που συσχετίζονται με την θεραπεία με λίθιο.  Στην χρόνια θεραπευτική αγωγή με λίθιο, μπορεί να αναπτυχθεί ένας ασυνήθης τύπος τρόμου με μικρότερη συχνότητα που έχει περισσότερα παρκινσονικά χαρακτηριστικά (3).  Επίσης, ο τρόμος είναι ένα από τα αρχικά σημεία τοξικώσεως από λίθιο.


Στόχος της μελέτης

Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης ήταν να γίνει μια περίληψη των συσσωρευμένων δεδομένων επί των βιολογικών και κλινικών χαρακτηριστικών του μη τοξικωσικού τρόμου από το λίθιο και την αντιμετώπισή του.


Υλικό και Μέθοδοι

Πραγματοποιήθηκε μια επισκόπηση της τρέχουσας βιβλιογραφίας για τον τρόμο του λιθίου.  Η έρευνα για τις σχετικές δημοσιεύσεις πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον όρο «λίθιο» σε συνδυασμό με τον όρο «τρόμος».  Συμπεριλάβαμε δημοσιεύσεις που (α) αξιολογούσαν άμεσα τον τρόμο του λιθίου, (β) ήταν γραμμένες στα Αγγλικά, και (γ) είχαν δημοσιευτεί έως το 2012.Η έρευνα στο Pubmed για τον όρο «τρόμος λιθίου» έδωσε 179 αποτελέσματα – μεταξύ τους, 24 αποτελέσματα είχαν καταταχθεί ως «ανασκόπηση», ενώ δεν βρέθηκε κάποια μετα-ανάλυση.  Η έρευνα στην βάση δεδομένων Cochrane Database of Systematic Reviews δεν έδωσε κάποιο αποτέλεσμα –έγινε ανασκόπηση του συγγράμματος «Lithium for maintenance treatment of mood disorder» στο κεφάλαιο των ανεπιθύμητων ενεργειών.  Ελέγχθηκαν όλες οι περιλήψεις των δημοσιεύσεων και μελετήθηκαν 64 δημοσιεύσεις, περιλαμβανομένων 10 άρθρα ανασκόπησης, 2 μελέτες ελεγχόμενες με placebo, 1 διασταυρούμενη (cross-over) μελέτη και 12 μελέτες περιστατικών για την δημοσίευση αυτή.  Μελετήθηκαν τα κύρια εγχειρίδια για τις συναισθηματικές διαταραχές.  Εξαιτίας των λίγων μελετών επί του τρόμου του λιθίου, μελετήθηκε επίσης η βιβλιογραφία για τον φαρμακευτικό τρόμο και τον καλοήθη τρόμο, που πιστεύεται ότι μπορεί να συνδέεται δυναμικά με τον φαρμακευτικό τρόμο του λίθιου.  Ερευνήθηκε επίσης η πιθανή θεραπευτική δράση των φαρμάκων στην αντιμετώπιση των συναισθηματικών και των συνδεόμενων με αυτές διαταραχών.


Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του τρόμου του λιθίου

Ο τρόμος του λιθίου τυπικά εμφανίζεται κατά την έναρξη ή τιτλοποίησή του και μειώνεται με την πάροδο του χρόνου –μπορεί όμως να εμφανιστεί ανά πάσα στιγμή κατά την διάρκεια της θεραπείας (4). Σε γενικές γραμμές είναι συμμετρικός και συσχετίζεται με την δόση και τα επίπεδα λιθίου στο αίμα (5), και δεν εξελίσσεται.  Συνήθως περιορίζεται στα χέρια ή τα άνω άκρα σε κατάσταση ηρεμίας, αλλά επιδεινώνεται κατά την διάρκεια δραστηριοτήτων που απαιτούν λεπτό έλεγχο των κινήσεων όπως γραφή ή ροή νερού (6).
Κατά την αξιολόγηση του τρόμου του λιθίου, οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να έχουν στο νου τους το ενδεχόμενο τοξικώσεως από το λίθιο στην διαφορική τους διάγνωση.  Στην τοξίκωση με λίθιο, ο τρόμος είναι το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα, η οποία παρατηρείται σε σχεδόν τα μισά άτομα (7).  Η μορφή παρουσίασης των συμπτωμάτων διαφέρει – ο τρόμος που προκαλείται από την τοξίκωση από λίθιο είναι συνήθως ακανόνιστος, περισσότερο προεξάρχων, και εντονότερος από τον μη τοξικωσικό τρόμο και συχνά γενικεύεται σε άλλα μέρη του σώματος.  Επίσης συνοδεύεται συνήθως από άλλα νευρολογικά σημεία — οι μεταβολές από την ψυχική σφαίρα (π.χ. delirium) αποτελούν τα δεύτερα πιο συχνά συμπτώματα τοξίκωσης από λίθιο (7).  Περαιτέρω, μπορούν να παρατηρηθούν μη νευρολογικά συμπτώματα όπως γαστρεντερικά προβλήματα και αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (8).
Η τοξίκωση από το λίθιο συνήθως ελαττώνεται εντός 3-4 ημερών από την διακοπή του λιθίου (9). Όμως, εάν το λίθιο διακοπεί, μπορεί να εμφανιστεί παρεγκεφαλιδική παράλυση εξαιτίας μη αναστρέψιμων νευρωνικών βλαβών, η οποία χαρακτηρίζεται από αταξία, δυσαρθρία, νυσταγμό και εμπρόθετο τρόμο (10).


Ο επιπολασμός του τρόμου του λιθίου

Οι περισσότερες μελέτες για τον επιπολασμό του τρόμου του λιθίου, πραγματοποιήθηκαν στις δεκαετίες του 1970 & 1980.  Σε μια ανασκόπηση των Gelenberg & Jefferson (11), το συσσωρευμένο ποσοστό για οποιαδήποτε συμπτώματα τρόμου υπολογίστηκε περίπου στα 27% των ασθενών που ελάμβαναν λίθιο, με τις μελέτες μεταξύ τους να δείχνουν μεγάλη διακύμανση, από 4% έως 65%.  Μεταξύ του 18-53% των ασθενών που διακόπτουν την λήψη λιθίου, ένα σημαντικό ποσοστό ανά ηλικία δεν συμμορφώνεται εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών του τρόμου συμπεριλαμβανομένου (12).  Μία μελέτη έδειξε ότι το 32% των ασθενών ένοιωσε ότι ο τρόμος του λιθίου είχε ως αποτέλεσμα την μη συμμόρφωση και κάποια ανικανότητα(13).  Η βάση δεδομένων Cochrane Database of Systematic Reviews δεν υπολόγισε τον επιπολασμό του τρόμου του λιθίου και το ποσοστό διακοπής του λιθίου λόγω ανεπαρκών δεδομένων (12).
Τέτοια διακύμανση μπορεί να αποδοθεί σε διάφορα σημαντικά ζητήματα. Πρώτα-πρώτα, ο επιπολασμός των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την μέθοδο αξιολόγησης, δηλαδή από μη ειδικές σε ειδικές ερωτήσεις («Αντιμετωπίζετε κάποια προβλήματα από την θεραπεία;» έναντι («Ταλαιπωρείστε από τρόμο των χεριών;») και από υποκειμενικές ερωτήσεις σε παθολογικές αξιολογήσεις (14).  Οι περισσότερες μελέτες για τον τρόμο του λίθιου βασίζονται σε ένα υποκειμενικό ερωτηματολόγιο με ειδικές ερωτήσεις.  Σε γενικές γραμμές, οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει ερωτήσεις με βάση μια κλίμακα τεσσάρων βαθμών («δεν υπάρχει», «ελάχιστη», «μέτρια» και «σοβαρή»).
Ο επιπολασμός επίσης εξαρτάται από το εάν καταγράφουμε κάθε τρόμο ή μόνο τον τρόμο εκείνο που προκαλεί πραγματικά προβλήματα.  Δεύτερο, το προηγούμενο ιστορικό τρόμου, οι συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις, καθώς και διάφοροι παράγοντες κινδύνου μπορούν να επηρεάσουν τον επιπολασμό.  Οι Vestergaard και συν. (15) τεκμηρίωσαν ότι το 5% των ατόμων με τρόμο λιθίου είχαν ιστορικό τρόμου χεριών, κάτι που υπερεκτιμά τον επιπολασμό.  Τρίτο, τα συγχορηγούμενα φάρμακα και η κατάσταση ψυχικής διάθεσης ενός ατόμου επηρεάζουν την παρουσία του τρόμου(15,16).  Σε μια μελέτη των Bone και συν. (16), ο τρόμος ήταν πιο συχνός σε μη νορμοθυμικά άτομα σε σχέση με νορμοθυμικά (50,0% έναντι 24,6%).  Σε προηγούμενες μελέτες, αυτά τα ζητήματα δεν ρυθμίζονται με τον καλύτερο τρόπο.


Η αξιολόγηση του τρόμου του λιθίου

Η λήψη αναλυτικού ιστορικού και η φυσική εξέταση είναι αναγκαίες, ενώ οι υποκείμενες παθολογικές καταστάσεις και το τυχόν ιστορικό τρόμου θα πρέπει να ελεγχθούν προσεκτικά.  Ο τρόμος στην αρχή της τιτλοποίησης της θεραπείας με λίθιο υποδεικνύει φαρμακευτικό τρόμο του λιθίου.  Οι συγκεντρώσεις λιθίου ορού θα πρέπει να ελέγχονται για τον αποκλεισμό πιθανής τοξίκωσης από το λίθιο.  Σε γενικές γραμμές συνιστώνται επίπεδα λιθίου ορού ≤1,5 mEq/l – η σοβαρή τοξίκωση από λίθιο εμφανίζεται σε επίπεδα λιθίου ορού>3,0 mEq/l και ο θάνατος επέρχεται σε επίπεδα λιθίου≥5,0 mEq/l.  Βέβαια η νευροτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και σε θεραπευτικά επίπεδα, ιδιαιτέρως σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (8).  Επειδή τα περισσότερα περιστατικά τοξίκωσης με λίθιο εμφανίζονται με παράγοντες ευόδωσης, όπως αφυδάτωση και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, η λήψη λεπτομερούς ιστορικού είναι απαραίτητη – οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν τοξίκωση από λίθιο όταν ασθενούν (διάρροια, έμετοι, καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια ή χειρουργική επέμβαση) ή δευτερογενώς ως προς μια φαρμακευτική αλληλεπίδραση που αυξάνει τα επίπεδα λιθίου (π.χ., μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης) (17).  Ο σοβαρός τρόμος θα πρέπει να θεωρείται ότι οφείλεται στην τοξίκωση από λίθιο μέχρις αποδείξεως του εναντίου και θα μπορούσε να είναι το πρώτο σημείο τοξίκωσης επειδή δεν αναγνωρίζονται άμεσα παράγοντες ευόδωσης σε κάποιες περιπτώσεις.  Επίσης η συγχορήγηση ή διακοπή άλλων τρομογόνων φαρμάκων (π.χ., οινόπνευμα και βενζοδιαζεπίνες) μπορούν να επιδεινώσουν τον τρόμο.
Είναι σημαντικό ότι οι κλινικοί ιατροί δεν χρησιμοποιούν κάποιον προτυποποιημένο ή συστηματικό τρόπο αξιολόγησης του τρόμου του λίθιου.  Παρ’ όλα αυτά, η εφαρμογή κάποιας αντικειμενικής αξιολόγησης θα ήταν χρήσιμη για τους κλινικούς ιατρούς προκειμένου να παρακολουθηθεί η εξέλιξη του τρόμου.  Εξετάσεις όπως η επιταχυνσιομετρία ή το ηλεκτρομυογράφημα μπορεί να δώσουν στους κλινικούς περισσότερες ποσοτικές και ακριβείς πληροφορίες για τον τρόμο (3, 18) – όμως αυτές οι εξετάσεις είναι ακριβές, άβολες και όχι πρακτικές.  Οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποιούν παρατήρηση των συμπτωμάτων των ασθενών και απλά ερωτηματολόγια βασισμένα σε κλίμακα 3 ή 4 σημείων.
Συνιστούμε στους κλινικούς ιατρούς να χρησιμοποιούν εύκολα χρησιμοποιούμενες κλίμακες κατά την φυσική εξέταση των ασθενών τους– μετά την παρατήρηση του λεπτού τρόμου της προσβλημένης περιοχής του σώματος με τους ασθενείς να διατηρούν την στάση του σώματός τους (π.χ., χέρια σε υπερέκταση και με στο στόμα ανοικτό) (11), οι κλινικοί ιατροί μπορούν να βαθμολογήσουν την σοβαρότητα του τρόμου του ασθενούς ζητώντας από τους ασθενείς να ζωγραφίσουν ένα σπείραμα ή να γράψουν μια πρόταση (19).  Συμπληρωματικά, οι αντικειμενικές δοκιμασίες λειτουργικής απόδοσης, οι οποίες είναι απλές στην χρήση και φθηνές, βοηθούν τους κλινικούς ιατρούς στο να μετρήσουν την επίδραση του τρόμου στις καθημερινές δραστηριότητες όπως να χύσουν νερό από το ένα φλυτζάνι στο άλλο (μια αμφίχειρη δοκιμασία κινητικού τρόμου) ή απλά να κρατήσουν ένα γεμάτο φλυτζάνι νερό για ένα λεπτό (το οποίο ελέγχει τον μονόπλευρο τρόμο ηρεμίας)  (19).  Θα πρέπει επίσης να αξιολογούνται οι αναπηρίες, τα μειονεκτήματα και η ποιότητα ζωής που συσχετίζεται με τον τρόμο του λιθίου (19).
Ακόμα και σε καταστάσεις όπου υπάρχει μεγάλη υποψία του τρόμου από λίθιο, θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες πιθανές νευρολογικές διαταραχές που μπορεί να συσχετίζονται με τρόμο (13).  Είναι αναγκαία η νευρολογική αξιολόγηση, οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις αλλά και ο έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας.  Εάν υπάρχει υποψία άλλων νευρολογικών διαταραχών όπως η νόσος Parkinson, τότε οι ειδικές εξετάσεις, μεταξύ αυτών οι νευροαπεικονιστικές εξετάσεις, μπορούν να παράσχουν πρόσθετα στοιχεία.


Ο μηχανισμός του τρόμου από λίθιο

Το γεγονός ότι η παθοφυσιολογία του τρόμου από λίθιο δεν έχει εξηγηθεί μας εκπλήσσει.  Οι δυο μεγάλες συνιστώσες του αυξημένου φυσιολογικού τρόμου είναι η περιφερική αντανακλαστική μηχανική ταλάντωση και οι κεντρικές συνιστώσες των 8–12 Hz  (20).  Οι περιφερικές μηχανικές συνιστώσες μπορούν να ενισχυθούν από συμπαθομιμητικά (21).  Η προέλευση του κεντρικού ταλαντωτή δεν είναι ακόμα ξεκάθαρη, αλλά η κάτω ελαία (22, 23) ή ο θάλαμος (24) έχουν προταθεί ως πιθανή πηγή.  Μια πρόσφατη μελέτη υπέδειξε ότι ο ταλαντωτής μεταδίδεται μέσω της φλοιονωτιαίας οδού (20, 25) και πιθανώς εντοπίζεται στο φλοιώδες επίπεδο ως ένας μηχανισμός εντός της οργάνωσης του κινητικού συστήματος (20, 26).
Με δεδομένο ότι τα επίπεδα λιθίου στον εγκέφαλο συσχετίζονται με την παρουσία τρόμου (27) και με βάση ότι το λίθιο επηρεάζει την νευροπλαστικότητα (28), πιστεύεται ότι ο τρόμος του λιθίου αναδύεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα (20, 29).  Αυτό σημαίνει ότι η προέλευση του κεντρικού ταλαντωτή θα μπορούσε να είναι υπό την επίδραση του λιθίου.  Παραδείγματος χάριν, έχει υποτεθεί ότι οι επιδράσεις επί των σεροτονινεργικών νευρώνων στο στέλεχος επηρεάζουν τον τρόμο του λιθίου.  Την υπόθεση αυτή υποστηρίζουν οι μελέτες που έχουν γίνει σε ζώα καθώς και μια αρνητική συνεργιστική επίδραση σε ασθενείς με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αντικαταθλιπτικά (22, 29).  Οι Zaninelli και συν. (18) όμως βρήκαν ότι η δραστηριότητα του τρόμου δεν επηρεαζόταν ούτε από την σεροτονινεργική συγγένεια ή από την πρόσθεση αντικαταθλιπτικών.
Συμπληρωματικά, το λίθιο μπορεί να επηρεάσει τον όγκο της φαιάς ουσίας (30, 31) και την μικροαρχιτεκτονική της λευκής ουσίας (32), οι οποίες μπορεί να έχουν επίδραση στην φλοιονωτιαία οδό.


Παράγοντες που συμβάλλουν και παράγοντες κινδύνου του τρόμου του λίθιου

Η ταυτόχρονη χρήση δοπαμινεργικών παραγόντων, β-αδρενεργικών παραγόντων, βαλπροϊκού, καρβαμαζεπίνης, σεροτονινεργικών παραγόντων, και άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε παθολογικές διαταραχές (π.χ., αντιαρρυθμικά, χημειοθεραπευτικά, ανοσοκατασταλτικά, μεθυλοξανθίνες, γαστρεντερικά φάρμακα, και ορμόνες) αυξάνει τον κίνδυνο τρόμου.  Το συναισθηματικό ή φυσικό στρες, το άγχος, οι παθολογικές καταστάσεις όπως η θυρεοτοξίκωση και η υποθερμία, η διακοπή κατανάλωσης οινοπνευματωδώνκαι η λήψη καφεΐνης μπορούν επίσης να αυξήσουν τον τρόμο.  Η γήρανση και το οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό τρόμου είναι επίσης σημαντικοί παράγοντες κινδύνου.


Θεραπεία του τρόμου του λίθιου

Για πολλούς ασθενείς, ο τρόμος από λίθιο είναι ανεκτός και συχνά βελτιώνεται αυτομάτως με την πάροδο του χρόνου (4).  Μετά την αξιολόγηση της σοβαρότητας του τρόμου, εάν ο τρόμος δημιουργεί σοβαρά προβλήματα, τότε θα πρέπει να ελεγχθούν πιθανοί παράγοντες επιδείνωσης.  Η καφεΐνη μπορεί να επιδεινώσει τον τρόμο εξαιτίας των αδρενεργικών της επιδράσεων – όμως, αφού η καφεΐνη αυξάνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου, τότε η αιφνίδια διακοπή της καφεΐνης μπορεί στην πραγματικότητα να επιδεινώσει τον τρόμο (33).  Όταν είναι δυνατό, η μείωση της δόσης του λιθίου μπορεί να βοηθήσει σε κάθε περίπτωση, αλλά βεβαίως θα πρέπει να γίνει εξισορρόπηση σε σχέση με την συντήρηση μιας ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης.  Η αλλαγή του σκευάσματος λιθίου από μακράς σε βραχείας δράσης ή σε ένα διαφορετικό άλας — δηλαδή από ανθρακικό σε κιτρικό— ή και η διαίρεση της ημερήσιας δοσολογίας μπορεί επίσης να βοηθήσει.  Ας σημειωθεί όμως ότι οι Vestergaard και συν. (15) δεν παρατήρησαν συσχέτιση μεταξύ του τρόμου και των παραγόντων αυτών. Η φαρμακοθεραπεία θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψη μόνο όταν υπάρχει μια σοβαρή ανικανότητα, ακόμα και όταν θα έχουν δοκιμαστεί μη φαρμακολογικοί παράγοντες.

Φαρμακοθεραπεία για τον τρόμο του λιθίου.  Υπάρχουν δυο ελεγχόμενες με placebo, διασταυρούμενες μελέτες με προπρανολόλη (34, 35) και μία διασταυρούμενη μελέτη μεταξύ προπρανολόλης και μετοπρολόλης (36).  Όλες οι άλλες μελέτες, κατά το καλύτερο των γνώσεών μας, ήταν ανοικτές μελέτες αναφορές περιστατικών (36–48) — δείτε τον Πίνακα 1.  Πενήντα εννέα ασθενείς συμπεριλήφθησαν στις μελέτες.  Να σημειωθεί ότι καμία αντικειμενική δοκιμασία δεν χρησιμοποιήθηκε εξόν για μια μελέτη των Kellet και συν. (34).  Μεταξύ των υπαρχόντων αναφορών, μόνο μία μελέτη των Schou (λινολεϊκό οξύ) τεκμηρίωσε αρνητικά αποτελέσματα (39).  Μαζί με τις διαθέσιμες αναφορές, κάναμε ανασκόπηση σε άλλους παράγοντες δυνητικά εφαρμόσιμους στον τρόμο του λιθίου.  Σε γενικές γραμμές, οι τρομολυτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τον καλοήθη τρόμο, μπορούν να δοκιμαστούν.  Συνοψίζουμε τα συνήθως συνιστώμενα φάρμακα και την δοσολογία τους στον Πίνακα 2.

Μελέτη
Φάρμακο
Δοσολογία
Μέγεθος δείγματος (n)
Τύπος μελέτης
Μέτρο κύριας έκβασης
Kirketal (35)
Προπρανολόλη
30–80 mg
10
Μονή τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη με placebo
Υποκειμενική κλίμακα Likert
Kelletetal (34)
Προπρανολόλη  έναντι πρακτολόλης
Προπρανολόλη 40 mg  Πρακτολόλη 120 mg
15
Διασταυρούμενη μελέτη με placebo
Δοκιμασία γραμμής
Lapierre (42)
Προπρανολόλη
30–40 mg
5
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Poldinger  (46)
Οξπρενολόλη
160–240 mg
10
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Van Putten (48)
Μεπροβαμάτη
1200 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Lieb (43)
Λινολεϊκό οξύ
Έλαιο ατρακτυλίδας 3000 mg
7
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Schou (47)*
Λινολεϊκό οξύ
Έλαιο ατρακτυλίδας 3000 mg

Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Gabyetal (40)
Μετοπρολόλη
200–400 mg
2
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Dave & Langbart(39)
Ναδολόλη
20–40 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Zubenko et al.(36)
Μετοπρολόλη έναντι Προπρανολόλης
Προπρανολόλη 15–80mg -Μετοπρολόλη 200–400 mg
4
Διασταυρούμενη μελέτη
Αναφορές περιστατικών
Kruseetal (38)
Ναδολόλη
20–40 mg
6
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Dave (37)
Ατενολόλη

1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Goumentouk et al.(41)
Πριμιδόνη
62,5 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Υποκειμενική κλίμακα Likert
Miodowniketal (45)
Βιταμίνη B12
900–1200 mg
5
Αναφορές περιστατικών
Υποκειμενική κλίμακα Likert
Marksetal (44)
Πρεγκαμπαλίνη
300 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
*Αρνητικά δεδομένα.






β-Αναστολείς.  Αν και έχουν υπάρξει λίγες μελέτες με μικρά μεγέθη δείγματος (34, 35, 42), η αποτελεσματικότητα των β-αναστολέων στην αντιμετώπιση του τρόμου του λιθίου έχει επαρκώς τεκμηριωθεί με βάση την κλινική εμπειρία (11).  Οι β-αναστολείς είναι η θεραπεία επιλογής για τον καλοήθη τρόμο, όπως αποδεικνύεται από δώδεκα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και μια πρόσφατη μετα-ανάλυση (20).  Ο μηχανισμός δράσης τους πιστεύεται ότι είναι περιφερειακός, επειδή οι β-αναστολείς με πτωχή διείσδυση στο ΚΝΣ είναι επίσης αποτελεσματικοί (36).
Μεταξύ των β-αναστολέων, η προπρανολόλη είναι το συχνότερα συνταγογραφούμενο φάρμακο, συνήθως σε δόσεις μεταξύ 60 and 320 mg.  Μερικοί ερευνητές εκτιμούν ότι θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατ’ επίκληση επειδή ελαττώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου (49).  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της προπρανολόλης είναι ζάλη και αίσθηση κενής κεφαλής, κόπωση, ανικανότητα και βραδυκαρδία.  Αντενδείκνυται σε άτομα με βρογχικό άσθμα, σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, κολποκοιλιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και διαβήτη.  Σε ασθενείς με βρογχική νόσο μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι εκλεκτικοί β1-αναστολείς ατενολόλη ή μετοπρολόλη (36, 37, 40).  Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ναδολόλη που δεν μεταβολίζεται από το ήπαρ (38, 39).

Πίνακας 2. Φαρμακοθεραπεία για τον τρόμο του λιθίου
Φάρμακο
Δόση
Προπρανολόλη
60–320 mg
Ναδολόλη
40–80 mg
Πριμιδόνη
Δόση έναρξης 25–75 mg

Δόση συντήρησης 250 mg
Γκαμπαπεντίνη
Δόση έναρξης 400 mg

Δόση συντήρησης 1200–3600 mg
Τοπιραμάτη
Δόση έναρξης 25 mg

Δόση συντήρησης 200–400 mg
Κλοναζεπάμη
0,5–6 mg
Αλπραζολάμη
0,125–3 mg

Πριμιδόνη.  Η πριμιδόνη είναι ένα αντιεπιληπτικό που μεταβολίζεται σε φαινυλοαιθυλομηλεϊνικό και φαινοβαρβιτάλη.  Ο ακριβής μηχανισμός δράσης στον τρόμο είναι άγνωστος, αλλά πιθανόν μια πρόδρομη χημική ένωση καθώς και η GABAεργική δραστηριότητα της φαινοβαρβιτάλης πιστεύεται ότι ασκούν και τρομολυτική δράση (50).  Η πριμιδόνη δείχνει παρόμοια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την προπρανολόλη στην θεραπεία του καλοήθους τρόμου (20).  Επίσης, υπάρχει μια αναφορά περιστατικού που τεκμηριώνει την δραματική ανταπόκριση σε φαρμακευτικό τρόμο από λίθιο και τρικυκλικά (41).  Η πριμιδόνη ξεκινά με δοσολογία στα 75 mg, με επαρκή ημερήσια δόση τα 250 mg.  Όμως, έχει διάφορες παρενέργειες όπως καταστολή, υπνηλία, κόπωση, αταξία, ναυτία, εμέτους, σύγχυση και αστάθεια.

Γκαμπαπεντίνη.  Η γκαμπαπεντίνη έχει τόσο GABAεργική και αντιγλουταμινεργική δράση, ενώ μπορεί να τροποποιεί τους διαύλους νατρίου και ασβεστίου.  Δύο διασταυρούμενες μελέτες ανέδειξαν την αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης στην αντιμετώπιση του καλοήθους τρόμου (51,  52).  Η θεραπεία με γκαμπαπεντίνη αρχίζει συνήθως στα 400 mg και διατηρείται μεταξύ των 1200 - 3600 mg ημερησίως.  Είναι καλά ανεκτή και έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με την πριμιδόνη, αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του τρόμου (53).  Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ζάλη, η καταστολή και η ναυτία.

Άλλα.  Η τοπιραμάτη έχει επίσης τρομολυτικό αποτέλεσμα.  Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για τον καλοήθη τρόμο, η τοπιραμάτη έδειξε μέτρια βελτίωση στον τρόμο αλλά με πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως παραισθησία, ναυτία, δυσκολία στην διατήρηση της συγκέντρωσης ή της προσοχής, καθώς και υπνηλία (54).  Η δόση συντήρησης της τοπιραμάτης είναι μεταξύ 200 και 400 mg ημερησίως.
Οι βενζοδιαζεπίνες, που πιστεύεται ότι συσχετίζονται με την μείωση του άγχους που επιδεινώνει τον τρόμο, έχουν χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση του τρόμου (55).  Όμως, εξαιτίας των ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως την υπνηλία και τον πιθανό κίνδυνο εξάρτησης και κατάχρησης, δεν συνιστώνται σε γενικές γραμμές.
Η αιθανόλη (οινοπνευματώδη) μειώνει την σοβαρότητα του τρόμου και η αποτελεσματικότητά της διαρκεί 3–4 ώρες.  Αλλά επειδή ο τρόμος επιδεινώνεται κατά την διακοπή της αιθανόλης και η πιθανότητα για αλκοολισμό είναι υπαρκτή, (56, 57), θα πρέπει να αποφεύγεται.  Η νιμοδιπίνη, ένας αναστολέας διαύλων ασβεστίου L-τύπου, μπορεί να δράσει στον τρόμο, επειδή οι δοπαμινεργικοί νευρώνες είναι αυτόνομοι βηματοδότες εξαρτώμενοι από διαύλους ασβεστίου L-τύπου (58).  Στον καλοήθη τρόμο, η νομοδιπίνη έδειξε αποτελεσματικότητα σε δοσολογία 120 mg ημερησίως (59).  Η βιταμίνης B6 έχει προταθεί ως αποτελεσματική στην θεραπεία του τρόπου του λιθίου (45) αλλά και σε άλλους τύπους τρόμου (59), επειδή συμμετέχει στον μεταβολισμό όλων των πιθανών ενζύμων που συσχετίζονται με την εμφάνιση κινητικών διαταραχών (60).  Το λινολεϊκό οξύ προτάθηκε ως πιθανός παράγοντας για την θεραπεία του τρόμου από λίθιο (43), αλλά μια πιλοτική μελέτη που ακολούθησε ήταν αρνητική (47).  Εκτός αυτού, υπήρχε μια αναφορά περιστατικού για την πρεγκαμπαλίνη (44) και την μεπροβαμάτη (48) ως αποδίδοντα στην αντιμετώπιση του τρόμου του λιθίου.

Μη φαρμακευτική θεραπεία για τον τρόμο του λιθίου.  Στον καλοήθη τρόμο που δεν αντιμετωπίζεται με φάρμακα, έχουν χρησιμοποιηθεί η αλλαντοτοξίνη A και η στερεοτακτική χειρουργική συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει διέγερσης του εγκεφάλου (53).  Όμως θα ήταν καλύτερα για τους κλινικούς ιατρούς να αξιολογήσουν την ανάγκη για χορήγηση λιθίου και να σκεφθούν εναλλακτικές λύσεις πριν σκεφθούν τέτοιους τύπους θεραπείας.


Συζήτηση

Ο τρόμος του λιθίου είναι μια από τις πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του λιθίου.  Μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην καθημερινότητα των ασθενών, με κίνδυνο τελικά μη συμμόρφωσής τους με την θεραπεία.  Όμως αυτή την στιγμή, ο επιπολασμός, η παθοφυσιολογία και η καλύτερη θεραπευτική μέθοδος παραμένουν άγνωστα.  Η εφαρμογή σταθερών μεθόδων αξιολόγησης θα ήταν σημαντική στις επόμενες μελέτες.
Οι κλινικοί ιατροί πρέπει να γνωρίζουν καλά τους πιθανούς κινδύνους που επιφέρει ο τρόμος και να προσπαθούν να τροποποιήσουν τους πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτόν πριν την έναρξη χορήγησης του λιθίου.  Επίσης, η φύση και σοβαρότητα του τρόμου θα πρέπει να εξετάζεται τακτικά.  Συνιστούμε την εφαρμογή απλών αντικειμενικών μετρήσεων για την παρακολούθηση της πορείας του τρόμου.  Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να σκεφθούν την διεξαγωγή σύντομης νευρολογικής εξέτασης για να ελέγξουν την νοητική εγρήγορση και την παρεγκεφαλιδική λειτουργία των ασθενών ώστε να αποκλείσουν την τοξίκωση από λίθιο.  Αν ο τρόμος από το λίθιο γίνει ξαφνικά χειρότερος τότε θα πρέπει να ελεγχθούν τα επίπεδα λιθίου.  Για την αντιμετώπιση του τρόμου του λιθίου οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει πρώτα να τροποποιήσουν πιθανούς παράγοντες επιδείνωσης και στην συνέχεια να σκεφθούν την φαρμακοθεραπεία για να αντιμετωπίσουν τον τρόμο σε ασθενείς με μέτριες έως σοβαρές λειτουργικές δυσχέρειες.


Βιβλιογραφία

1.        Dunner DL. Optimizing lithium treatment.  J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 9): 76–81.
2.        Hallett M. Dierential diagnosis of tremor.  In: Vinken P, Bruyn G, Klawan H, eds. Handbook of clinical neurology.  New York: Elsevier, 1986:583–595.
3.        Tyrer P, Lee I, Trotter C. Physiological characteristics of tremor after chronic lithium therapy.  Br J Psychiatry 1981;139:59–61.
4.        Carroll JA, Jefferson JW, Greist JH.  Treating tremor induced by lithium.  Hosp  Community Psychiatry 1987; 38: 1280-1288.
5.        Carney SM, Goodwin GM.  Lithium - a continuing story in the treatment of bipolar disorder.  Acta Psychiatr Scand Suppl 2005; 426: 7–12.
6.        Canning J, Burton S, Hall B.  Lithium and Valproate-induced tremors.  Ment Health Clin 2012; 1: 19.
7.        Netto I, Phutane VH.  Reversible lithium neurotoxicity: review of the literature.  Prim Care Companion CNS Disord 2012; 14: PCC.11r01197.
8.        Delva NJ, Hawken ER.  Preventing lithium intoxication.  Guide for physicians.  Can Fam Physician 2001; 47: 1595–1600.
9.        Malhi GS, Tanious M, Das P, Berk M.  The science and practice of lithium therapy.  Aust N  Z  J  Psychiatry 2012; 46: 192–211.
10.     Niethammer M, Ford B.  Permanent lithium-induced cerebellar toxicity: three cases and review of literature.  Mov Disord 2007; 22: 570–573.
11.     Gelenberg AJ, Jefferson JW.  Lithium tremor.  J Clin Psychiatry 1995; 56: 283–287.
12.     Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G.  Lithium for maintenance treatment of mood disorders.  Cochrane Database Syst Rev 2001; CD003013.
13.     Morgan JC, Sethi KD.  Drug-induced tremors. Lancet Neurol 2005;4:866–876.
14.     Vestergaard P, Amdisen A, Schou M. Clinically significant side eects of lithium treatment.  A survey of 237 patients in long-term treatment.  Acta Psychiatr Scand 1980;62:193–200.
15.     Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M.  Prospective studies on a lithium cohort.  3. Tremor,  weight gain, diarrhea, psychological complaints.  Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 434–441.
16.     Bone S, Roose SP, Dunner DL, Fieve RR.  Incidence of side eects in patients on long-term lithium therapy.  Am J Psychiatry 1980; 137: 103–104.
17.     Wijeratne C, Draper B.  Reformulation of current recommendations for target serum lithium concentration according to clinical indication, age and physical comorbidity.  Aust N Z J Psychiatry 2011; 45: 1026–1032.
18.     Zaninelli R, Bauer M, Jobert M, Muller-Oerlinghausen B.  Changes in quantitatively assessed tremor during treatment of major depression with lithium augmented by paroxetine or amitriptyline.  J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 190–198.
19.     Bain PG.  Clinical measurement of tremor.  Mov Disord 1998; 13 (Suppl 3): 77–80.
20.     Deuschl G, Raethjen J, Hellriegel H, Elble R.  Treatment of patients with essential tremor.  Lancet Neurol 2011; 10: 148–161.
21.     Raethjen J, Lemke MR, Lindemann M, Wenzelburger R, Krack P, Deuschl G.  Amitriptyline enhances the central component of physiological tremor.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 78–82.
22.     Lamarre Y.  Cerebro-cerebellar mechanisms involved in experimental tremor.  In: Masson J, Sasaki K, eds. Cerebrocerebellar interactions.  Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press, 1979: 249–259.
23.     Llinas R.  Rebound excitation as the physiological basis for tremor: a biophysical study of the oscillating properties of mammalian central neurons.  In: Findley L, Capildeo R, eds.  Movement disorders: tremor.  London: Macmillan, 1984: 339–351.
24.     Semba K, Szechtman H, Komisaruk BR.  Synchrony among rhythmical facial tremor, neocortical ‘alpha’ waves, and thalamic non-sensory neuronal bursts in intact awake rats.  Brain Res 1980; 195: 281–298.
25.     Koster B, Lauk M, Timmer J et al.  Central mechanisms in human enhanced physiological tremor.  Neurosci Lett 1998; 241: 135–138.
26.     Vallbo AB, Wessberg J.  Organization of motor output in slow finger movements in man.  J Physiol 1993; 469: 673–691.
27.     Kato T, Fujii K, Shioiri T, Inubushi T, Takahashi S.  Lithium side eects in relation to brain lithium concentration measured by lithium-7 magnetic resonance spectroscopy.  Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1996; 20: 87–97.
28.     Soeiro-De-Souza MG, Dias VV, Figueira ML et al.  Translating neurotrophic and cellular plasticity: from pathophysiology to improved therapeutics for bipolar disorder.  Acta Psychiatr Scand 2012; 126: 332–341.
29.     Elble RJ.  Central mechanisms of tremor.  J Clin Neurophysiol 1996; 13: 133–144.
30.     Monkul ES, Matsuo K, Nicoletti MA et al.  Prefrontal gray matter increases in healthy individuals after lithium treatment: a voxel-based morphometry study.  Neurosci Lett 2007; 429: 7–11.
31.     Germana C, Kempton MJ, Sarnicola A et al.  The eects of lithium and anticonvulsants on brain structure in bipolar disorder.  Acta Psychiatr Scand 2010; 122: 481–487.
32.     Benedetti F, Bollettini I, Barberi I et al.  Lithium and GSK3-beta promoter gene variants inuence white matter microstructure in bipolar disorder.  Neuropsychopharmacology 2013; 38: 313–327.
33.     Jefferson JW.  Lithium tremor and caeine intake: two cases of drinking less and shaking more.  J Clin Psychiatry 1988; 49: 72–73.
34.     Kellett JM, Metcalfe M, Bailey J, Coppen AJ.  Beta blockade in lithium tremor.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975; 38: 719–721.
35.     Kirk L, Baastrup PC, Schou M.  Letter: propranolol treatment of lithium-induced tremor.  Lancet 1973; 2: 1086–1087.
36.     Zubenko GS, Cohen BM, Lipinski JF Jr.  Comparison of metoprolol and propranolol in the treatment of lithium tremor.  Psychiatry Res 1984; 11: 163–164.
37.     Dave M.  Treatment of lithium induced tremor with atenolol.  Can J Psychiatry 1989; 34: 132–133.
38.     Kruse JM, Ereshefsky L, Scavone M.  Treatment of lithium-induced tremor with nadolol.  Clin Pharm 1984; 3: 299–301.
39.     Dave M, Langbart MM.  Nadolol for lithium tremor in the presence of liver damage.  Ann Clin Psychiatry 1994; 6: 51–52.
40.     Gaby NS, Lefkowitz DS, Israel JR.  Treatment of lithium tremor with metoprolol.  Am J Psychiatry 1983; 140: 593–595.
41.     Goumentouk AD, Hurwitz TA, Zis AP.  Primidone in drug-induced tremor.  J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 451.
42.     Lapierre YD.  Control of lithium tremor with propranolol.  Can Med Assoc J 1976; 114: 619–20, 624
43.     Lieb J.  Linoleic acid in the treatment of lithium toxicity and familial tremor.  Prostaglandins Med 1980; 4: 275–279.
44.     Marks DM, Pae CU, Patkar AA.  Potential role of pregabalin in the treatment of lithium-induced tremor: a case report.  Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11: 879–881.
45.     Miodownik C, Witztum E, Lerner V.  Lithium-induced tremor treated with vitamin B6: a preliminary case series.  Int J Psychiatry Med  2002; 32: 103–108.
46.     Poldinger W.  Therapy of extrapyramidal side eects, with particular reference to persistent dyskinesia and lithium tremor.  Int Pharmacopsychiatry 1978; 13: 230–233.
47.     Schou M.  Linoleic acid in the treatment of lithium-induced tremor: a pilot trial with negative outcome.  Prostaglandins Med 1980; 5: 343–344.
48.     Van Putten T.  Lithium-induced disabling tremor.  Psychosomatics 1978; 19: 27, 31.
49.     Schou M, Vestergaard P.  Use of propranolol during lithium treatment: an enquiry and a suggestion.  Pharmacopsychiatry 1987; 20: 131.
50.     Rincon F, Louis ED.  Benets and risks of pharmacological and surgical treatments for essential tremor: disease mechanisms and current management.  Expert Opin Drug Saf 2005; 4: 899–913.
51.     Gironell A, Kulisevsky J, Barbanoj M, Lopez-Villegas D, Hernandez G, Pascual-Sedano B.  A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor.  Arch Neurol 1999; 56: 475–480.
52.     Ondo W, Hunter C, Vuong KD, Schwartz K, Jankovic J.  Gabapentin for essential tremor: a multiple-dose, double-blind, placebo-controlled trial.  Mov Disord 2000; 15: 678–682.
53.     Zappia M, Albanese A, Bruno E et al.  Treatment of essential tremor: a systematic review of evidence and recommendations from the Italian Movement Disorders Association.  J Neurol 2013; 260: 714–740.
54.     Connor GS, Edwards K, Tarsy D.  Topiramate in essential tremor: ndings from double-blind, placebo-controlled, crossover trials.  Clin Neuropharmacol 2008; 31: 97–103.
55.     Huber SJ, Paulson GW.  Ecacy of alprazolam for essential tremor.  Neurology 1988; 38: 241–243.
56.     Hess CW, Saunders-Pullman R.  Movement disorders and alcohol misuse.  Addict Biol 2006; 11: 117–125.
57.     Mostile G, Jankovic J.  Alcohol in essential tremor and other movement disorders.  Mov Disord 2010; 25: 2274–2284.
58.     Nedergaard S, Flatman JA, Engberg I.  Nifedipine- and omega-conotoxin-sensitive Ca2+ conductances in guinea-pig substantia nigra pars compacta neurons.  J Physiol 1993; 466: 727–747.
59.     Zesiewicz TA, Elble RJ, Louis ED et al.  Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology.  Neurology 2011; 77: 1752–1755.
60.     Murakami K, Miyake Y, Sasaki S et al.  Dietary intake of folate, vitamin B6, vitamin B12 and riboavin and risk of Parkinson’s disease: a case-control study in Japan.  Br J Nutr 2010;104:757–764.


 

1.