Δευτέρα, 19 Μαΐου 2014

Ξαναδιαβάζοντας τον φαρμακευτικό τρόμο του λιθίου: παθοφυσιολογία και θεραπεία



 
Ξαναδιαβάζοντας τον φαρμακευτικό τρόμο του λιθίου: παθοφυσιολογία και θεραπεία

J. H.Baek1, G.Kinrys1,2, A. A. Nierenberg1,2.
1Ερευνητικό Πρόγραμμα Διπολικής Διαταραχής, Γενικό Νοσοκομείο Μασσαχουσέττης, Βοστώνη & 2Τμήμα Ψυχιατρικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Χάρβαρντ, Βοστώνη, Μασσαχουσέττη, ΗΠΑ
Acta Psychiatrica Scandinavica 2014; 129: 17–23



Σκοπός: Ο τρόμος εμφανίζεται συχνά ως ανεπιθύμητη ενέργεια του λιθίου, και όμως εύκολα υποτιμάται στην κλινική πράξη.  Στο άρθρο αυτό προσπαθούμε να κάνουμε μια ανασκόπηση της παθοφυσιολογίας και της κλινικής προσέγγισης του τρόμου του λιθίου.
Μέθοδος:  Ερευνήσαμε τις βιβλιοθήκες Pubmed & Cochrane για σχετικά άρθρα μέχρι το έτος 2012.  Έγινε ανασκόπηση σε εξήντα τέσσερα άρθρα, περιλαμβανομένων δέκα εργασιών ανασκοπήσεως, τριών κλινικών δοκιμών και δώδεκα αναφορών περιπτώσεων.
Αποτελέσματα: Ο φαρμακευτικός τρόμος του λιθίου κατατάσσεται ως τρόμος στάσης και τοποθετείται στην υποκατηγορία του υπερβολικού φυσιολογικού τρόμου.  Στην διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται μεταβολικές ανωμαλίες, ο καλοήθης ιδιοπαθής τρόμος, η νόσος Πάρκινσον και η τοξίκωση του λιθίου.  Πραγματεύονται διάφορες μέθοδοι αξιολόγησης του φαρμακευτικού τρόμου του λιθίου και των θεραπευτικών επιλογών.
Συμπέρασμα: Όταν έχει παρουσιαστεί φαρμακευτικός τρόμος του λιθίου, απαιτούνται η λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού, η φυσική εξέταση και οι αιματολογικές-βιοχημικές εξετάσεις, περιλαμβανομένων των επιπέδων λιθίου ορού.  Φαρμακοθεραπεία απαιτείται μόνο σε ασθενείς των οποίων ο τρόμος συνιστά γι’ αυτούς αναπηρία.


Εισαγωγή

Ο τρόμος είναι μια από τις πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του λιθίου που μπορεί να παρατηρηθεί στην κλινική πράξη.  Πιστεύεται ότι είναι καλοήθης, αλλά σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι προβληματικός και να φέρνει κοινωνική αναστάτωση στους ασθενείς, αναστάτωση στους ασθενείς, οδηγώντας μερικές φορές σε μη συμμόρφωση (1).  Αλλά ο μηχανισμός και η κλινική προσέγγιση στον τρόμο του λιθίου δεν έχουν προσεχθεί ιδιαίτερα.
Ο τρόμος είναι μια ακούσια κίνηση που χαρακτηρίζεται από ρυθμικές ταλαντώσεις ενός τμήματος του σώματος.  Ο τρόμος του λιθίου κατατάσσεται βασικά στους τρόμους ηρεμίας και περαιτέρω ως ένας υπερβολικός φυσιολογικός τρόμος.  Τυπικά παράγεται από εθελούσια συντήρηση μιας ιδιαίτερης στάσης που διατηρείται ενάντια στην βαρύτητα, και η συχνότητά του είναι 8-12 Hz στα χέρια.  Ο καλοήθης τρόμος, ο οποίος προκαλεί και τρόμο στάσης και τρόμο ενεργείας, συσχετίζεται στενά με τον τρόμο του λιθίου.  Μερικοί ερευνητές έχουν καταλήξει στο ότι ο υπερβολικός φυσιολογικός τρόμος είναι ένας υπότυπος του καλοήθους τρόμου (2).
Ο μη τοξικωσικός τρόμος του λιθίου εντός του φυσιολογικού εύρους πρέπει να διακρίνεται από άλλους τύπους τρόμου που συσχετίζονται με την θεραπεία με λίθιο.  Στην χρόνια θεραπευτική αγωγή με λίθιο, μπορεί να αναπτυχθεί ένας ασυνήθης τύπος τρόμου με μικρότερη συχνότητα που έχει περισσότερα παρκινσονικά χαρακτηριστικά (3).  Επίσης, ο τρόμος είναι ένα από τα αρχικά σημεία τοξικώσεως από λίθιο.


Στόχος της μελέτης

Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης ήταν να γίνει μια περίληψη των συσσωρευμένων δεδομένων επί των βιολογικών και κλινικών χαρακτηριστικών του μη τοξικωσικού τρόμου από το λίθιο και την αντιμετώπισή του.


Υλικό και Μέθοδοι

Πραγματοποιήθηκε μια επισκόπηση της τρέχουσας βιβλιογραφίας για τον τρόμο του λιθίου.  Η έρευνα για τις σχετικές δημοσιεύσεις πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον όρο «λίθιο» σε συνδυασμό με τον όρο «τρόμος».  Συμπεριλάβαμε δημοσιεύσεις που (α) αξιολογούσαν άμεσα τον τρόμο του λιθίου, (β) ήταν γραμμένες στα Αγγλικά, και (γ) είχαν δημοσιευτεί έως το 2012.Η έρευνα στο Pubmed για τον όρο «τρόμος λιθίου» έδωσε 179 αποτελέσματα – μεταξύ τους, 24 αποτελέσματα είχαν καταταχθεί ως «ανασκόπηση», ενώ δεν βρέθηκε κάποια μετα-ανάλυση.  Η έρευνα στην βάση δεδομένων Cochrane Database of Systematic Reviews δεν έδωσε κάποιο αποτέλεσμα –έγινε ανασκόπηση του συγγράμματος «Lithium for maintenance treatment of mood disorder» στο κεφάλαιο των ανεπιθύμητων ενεργειών.  Ελέγχθηκαν όλες οι περιλήψεις των δημοσιεύσεων και μελετήθηκαν 64 δημοσιεύσεις, περιλαμβανομένων 10 άρθρα ανασκόπησης, 2 μελέτες ελεγχόμενες με placebo, 1 διασταυρούμενη (cross-over) μελέτη και 12 μελέτες περιστατικών για την δημοσίευση αυτή.  Μελετήθηκαν τα κύρια εγχειρίδια για τις συναισθηματικές διαταραχές.  Εξαιτίας των λίγων μελετών επί του τρόμου του λιθίου, μελετήθηκε επίσης η βιβλιογραφία για τον φαρμακευτικό τρόμο και τον καλοήθη τρόμο, που πιστεύεται ότι μπορεί να συνδέεται δυναμικά με τον φαρμακευτικό τρόμο του λίθιου.  Ερευνήθηκε επίσης η πιθανή θεραπευτική δράση των φαρμάκων στην αντιμετώπιση των συναισθηματικών και των συνδεόμενων με αυτές διαταραχών.


Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του τρόμου του λιθίου

Ο τρόμος του λιθίου τυπικά εμφανίζεται κατά την έναρξη ή τιτλοποίησή του και μειώνεται με την πάροδο του χρόνου –μπορεί όμως να εμφανιστεί ανά πάσα στιγμή κατά την διάρκεια της θεραπείας (4). Σε γενικές γραμμές είναι συμμετρικός και συσχετίζεται με την δόση και τα επίπεδα λιθίου στο αίμα (5), και δεν εξελίσσεται.  Συνήθως περιορίζεται στα χέρια ή τα άνω άκρα σε κατάσταση ηρεμίας, αλλά επιδεινώνεται κατά την διάρκεια δραστηριοτήτων που απαιτούν λεπτό έλεγχο των κινήσεων όπως γραφή ή ροή νερού (6).
Κατά την αξιολόγηση του τρόμου του λιθίου, οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να έχουν στο νου τους το ενδεχόμενο τοξικώσεως από το λίθιο στην διαφορική τους διάγνωση.  Στην τοξίκωση με λίθιο, ο τρόμος είναι το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα, η οποία παρατηρείται σε σχεδόν τα μισά άτομα (7).  Η μορφή παρουσίασης των συμπτωμάτων διαφέρει – ο τρόμος που προκαλείται από την τοξίκωση από λίθιο είναι συνήθως ακανόνιστος, περισσότερο προεξάρχων, και εντονότερος από τον μη τοξικωσικό τρόμο και συχνά γενικεύεται σε άλλα μέρη του σώματος.  Επίσης συνοδεύεται συνήθως από άλλα νευρολογικά σημεία — οι μεταβολές από την ψυχική σφαίρα (π.χ. delirium) αποτελούν τα δεύτερα πιο συχνά συμπτώματα τοξίκωσης από λίθιο (7).  Περαιτέρω, μπορούν να παρατηρηθούν μη νευρολογικά συμπτώματα όπως γαστρεντερικά προβλήματα και αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (8).
Η τοξίκωση από το λίθιο συνήθως ελαττώνεται εντός 3-4 ημερών από την διακοπή του λιθίου (9). Όμως, εάν το λίθιο διακοπεί, μπορεί να εμφανιστεί παρεγκεφαλιδική παράλυση εξαιτίας μη αναστρέψιμων νευρωνικών βλαβών, η οποία χαρακτηρίζεται από αταξία, δυσαρθρία, νυσταγμό και εμπρόθετο τρόμο (10).


Ο επιπολασμός του τρόμου του λιθίου

Οι περισσότερες μελέτες για τον επιπολασμό του τρόμου του λιθίου, πραγματοποιήθηκαν στις δεκαετίες του 1970 & 1980.  Σε μια ανασκόπηση των Gelenberg & Jefferson (11), το συσσωρευμένο ποσοστό για οποιαδήποτε συμπτώματα τρόμου υπολογίστηκε περίπου στα 27% των ασθενών που ελάμβαναν λίθιο, με τις μελέτες μεταξύ τους να δείχνουν μεγάλη διακύμανση, από 4% έως 65%.  Μεταξύ του 18-53% των ασθενών που διακόπτουν την λήψη λιθίου, ένα σημαντικό ποσοστό ανά ηλικία δεν συμμορφώνεται εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών του τρόμου συμπεριλαμβανομένου (12).  Μία μελέτη έδειξε ότι το 32% των ασθενών ένοιωσε ότι ο τρόμος του λιθίου είχε ως αποτέλεσμα την μη συμμόρφωση και κάποια ανικανότητα(13).  Η βάση δεδομένων Cochrane Database of Systematic Reviews δεν υπολόγισε τον επιπολασμό του τρόμου του λιθίου και το ποσοστό διακοπής του λιθίου λόγω ανεπαρκών δεδομένων (12).
Τέτοια διακύμανση μπορεί να αποδοθεί σε διάφορα σημαντικά ζητήματα. Πρώτα-πρώτα, ο επιπολασμός των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την μέθοδο αξιολόγησης, δηλαδή από μη ειδικές σε ειδικές ερωτήσεις («Αντιμετωπίζετε κάποια προβλήματα από την θεραπεία;» έναντι («Ταλαιπωρείστε από τρόμο των χεριών;») και από υποκειμενικές ερωτήσεις σε παθολογικές αξιολογήσεις (14).  Οι περισσότερες μελέτες για τον τρόμο του λίθιου βασίζονται σε ένα υποκειμενικό ερωτηματολόγιο με ειδικές ερωτήσεις.  Σε γενικές γραμμές, οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει ερωτήσεις με βάση μια κλίμακα τεσσάρων βαθμών («δεν υπάρχει», «ελάχιστη», «μέτρια» και «σοβαρή»).
Ο επιπολασμός επίσης εξαρτάται από το εάν καταγράφουμε κάθε τρόμο ή μόνο τον τρόμο εκείνο που προκαλεί πραγματικά προβλήματα.  Δεύτερο, το προηγούμενο ιστορικό τρόμου, οι συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις, καθώς και διάφοροι παράγοντες κινδύνου μπορούν να επηρεάσουν τον επιπολασμό.  Οι Vestergaard και συν. (15) τεκμηρίωσαν ότι το 5% των ατόμων με τρόμο λιθίου είχαν ιστορικό τρόμου χεριών, κάτι που υπερεκτιμά τον επιπολασμό.  Τρίτο, τα συγχορηγούμενα φάρμακα και η κατάσταση ψυχικής διάθεσης ενός ατόμου επηρεάζουν την παρουσία του τρόμου(15,16).  Σε μια μελέτη των Bone και συν. (16), ο τρόμος ήταν πιο συχνός σε μη νορμοθυμικά άτομα σε σχέση με νορμοθυμικά (50,0% έναντι 24,6%).  Σε προηγούμενες μελέτες, αυτά τα ζητήματα δεν ρυθμίζονται με τον καλύτερο τρόπο.


Η αξιολόγηση του τρόμου του λιθίου

Η λήψη αναλυτικού ιστορικού και η φυσική εξέταση είναι αναγκαίες, ενώ οι υποκείμενες παθολογικές καταστάσεις και το τυχόν ιστορικό τρόμου θα πρέπει να ελεγχθούν προσεκτικά.  Ο τρόμος στην αρχή της τιτλοποίησης της θεραπείας με λίθιο υποδεικνύει φαρμακευτικό τρόμο του λιθίου.  Οι συγκεντρώσεις λιθίου ορού θα πρέπει να ελέγχονται για τον αποκλεισμό πιθανής τοξίκωσης από το λίθιο.  Σε γενικές γραμμές συνιστώνται επίπεδα λιθίου ορού ≤1,5 mEq/l – η σοβαρή τοξίκωση από λίθιο εμφανίζεται σε επίπεδα λιθίου ορού>3,0 mEq/l και ο θάνατος επέρχεται σε επίπεδα λιθίου≥5,0 mEq/l.  Βέβαια η νευροτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και σε θεραπευτικά επίπεδα, ιδιαιτέρως σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (8).  Επειδή τα περισσότερα περιστατικά τοξίκωσης με λίθιο εμφανίζονται με παράγοντες ευόδωσης, όπως αφυδάτωση και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, η λήψη λεπτομερούς ιστορικού είναι απαραίτητη – οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν τοξίκωση από λίθιο όταν ασθενούν (διάρροια, έμετοι, καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια ή χειρουργική επέμβαση) ή δευτερογενώς ως προς μια φαρμακευτική αλληλεπίδραση που αυξάνει τα επίπεδα λιθίου (π.χ., μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης) (17).  Ο σοβαρός τρόμος θα πρέπει να θεωρείται ότι οφείλεται στην τοξίκωση από λίθιο μέχρις αποδείξεως του εναντίου και θα μπορούσε να είναι το πρώτο σημείο τοξίκωσης επειδή δεν αναγνωρίζονται άμεσα παράγοντες ευόδωσης σε κάποιες περιπτώσεις.  Επίσης η συγχορήγηση ή διακοπή άλλων τρομογόνων φαρμάκων (π.χ., οινόπνευμα και βενζοδιαζεπίνες) μπορούν να επιδεινώσουν τον τρόμο.
Είναι σημαντικό ότι οι κλινικοί ιατροί δεν χρησιμοποιούν κάποιον προτυποποιημένο ή συστηματικό τρόπο αξιολόγησης του τρόμου του λίθιου.  Παρ’ όλα αυτά, η εφαρμογή κάποιας αντικειμενικής αξιολόγησης θα ήταν χρήσιμη για τους κλινικούς ιατρούς προκειμένου να παρακολουθηθεί η εξέλιξη του τρόμου.  Εξετάσεις όπως η επιταχυνσιομετρία ή το ηλεκτρομυογράφημα μπορεί να δώσουν στους κλινικούς περισσότερες ποσοτικές και ακριβείς πληροφορίες για τον τρόμο (3, 18) – όμως αυτές οι εξετάσεις είναι ακριβές, άβολες και όχι πρακτικές.  Οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποιούν παρατήρηση των συμπτωμάτων των ασθενών και απλά ερωτηματολόγια βασισμένα σε κλίμακα 3 ή 4 σημείων.
Συνιστούμε στους κλινικούς ιατρούς να χρησιμοποιούν εύκολα χρησιμοποιούμενες κλίμακες κατά την φυσική εξέταση των ασθενών τους– μετά την παρατήρηση του λεπτού τρόμου της προσβλημένης περιοχής του σώματος με τους ασθενείς να διατηρούν την στάση του σώματός τους (π.χ., χέρια σε υπερέκταση και με στο στόμα ανοικτό) (11), οι κλινικοί ιατροί μπορούν να βαθμολογήσουν την σοβαρότητα του τρόμου του ασθενούς ζητώντας από τους ασθενείς να ζωγραφίσουν ένα σπείραμα ή να γράψουν μια πρόταση (19).  Συμπληρωματικά, οι αντικειμενικές δοκιμασίες λειτουργικής απόδοσης, οι οποίες είναι απλές στην χρήση και φθηνές, βοηθούν τους κλινικούς ιατρούς στο να μετρήσουν την επίδραση του τρόμου στις καθημερινές δραστηριότητες όπως να χύσουν νερό από το ένα φλυτζάνι στο άλλο (μια αμφίχειρη δοκιμασία κινητικού τρόμου) ή απλά να κρατήσουν ένα γεμάτο φλυτζάνι νερό για ένα λεπτό (το οποίο ελέγχει τον μονόπλευρο τρόμο ηρεμίας)  (19).  Θα πρέπει επίσης να αξιολογούνται οι αναπηρίες, τα μειονεκτήματα και η ποιότητα ζωής που συσχετίζεται με τον τρόμο του λιθίου (19).
Ακόμα και σε καταστάσεις όπου υπάρχει μεγάλη υποψία του τρόμου από λίθιο, θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες πιθανές νευρολογικές διαταραχές που μπορεί να συσχετίζονται με τρόμο (13).  Είναι αναγκαία η νευρολογική αξιολόγηση, οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις αλλά και ο έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας.  Εάν υπάρχει υποψία άλλων νευρολογικών διαταραχών όπως η νόσος Parkinson, τότε οι ειδικές εξετάσεις, μεταξύ αυτών οι νευροαπεικονιστικές εξετάσεις, μπορούν να παράσχουν πρόσθετα στοιχεία.


Ο μηχανισμός του τρόμου από λίθιο

Το γεγονός ότι η παθοφυσιολογία του τρόμου από λίθιο δεν έχει εξηγηθεί μας εκπλήσσει.  Οι δυο μεγάλες συνιστώσες του αυξημένου φυσιολογικού τρόμου είναι η περιφερική αντανακλαστική μηχανική ταλάντωση και οι κεντρικές συνιστώσες των 8–12 Hz  (20).  Οι περιφερικές μηχανικές συνιστώσες μπορούν να ενισχυθούν από συμπαθομιμητικά (21).  Η προέλευση του κεντρικού ταλαντωτή δεν είναι ακόμα ξεκάθαρη, αλλά η κάτω ελαία (22, 23) ή ο θάλαμος (24) έχουν προταθεί ως πιθανή πηγή.  Μια πρόσφατη μελέτη υπέδειξε ότι ο ταλαντωτής μεταδίδεται μέσω της φλοιονωτιαίας οδού (20, 25) και πιθανώς εντοπίζεται στο φλοιώδες επίπεδο ως ένας μηχανισμός εντός της οργάνωσης του κινητικού συστήματος (20, 26).
Με δεδομένο ότι τα επίπεδα λιθίου στον εγκέφαλο συσχετίζονται με την παρουσία τρόμου (27) και με βάση ότι το λίθιο επηρεάζει την νευροπλαστικότητα (28), πιστεύεται ότι ο τρόμος του λιθίου αναδύεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα (20, 29).  Αυτό σημαίνει ότι η προέλευση του κεντρικού ταλαντωτή θα μπορούσε να είναι υπό την επίδραση του λιθίου.  Παραδείγματος χάριν, έχει υποτεθεί ότι οι επιδράσεις επί των σεροτονινεργικών νευρώνων στο στέλεχος επηρεάζουν τον τρόμο του λιθίου.  Την υπόθεση αυτή υποστηρίζουν οι μελέτες που έχουν γίνει σε ζώα καθώς και μια αρνητική συνεργιστική επίδραση σε ασθενείς με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αντικαταθλιπτικά (22, 29).  Οι Zaninelli και συν. (18) όμως βρήκαν ότι η δραστηριότητα του τρόμου δεν επηρεαζόταν ούτε από την σεροτονινεργική συγγένεια ή από την πρόσθεση αντικαταθλιπτικών.
Συμπληρωματικά, το λίθιο μπορεί να επηρεάσει τον όγκο της φαιάς ουσίας (30, 31) και την μικροαρχιτεκτονική της λευκής ουσίας (32), οι οποίες μπορεί να έχουν επίδραση στην φλοιονωτιαία οδό.


Παράγοντες που συμβάλλουν και παράγοντες κινδύνου του τρόμου του λίθιου

Η ταυτόχρονη χρήση δοπαμινεργικών παραγόντων, β-αδρενεργικών παραγόντων, βαλπροϊκού, καρβαμαζεπίνης, σεροτονινεργικών παραγόντων, και άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε παθολογικές διαταραχές (π.χ., αντιαρρυθμικά, χημειοθεραπευτικά, ανοσοκατασταλτικά, μεθυλοξανθίνες, γαστρεντερικά φάρμακα, και ορμόνες) αυξάνει τον κίνδυνο τρόμου.  Το συναισθηματικό ή φυσικό στρες, το άγχος, οι παθολογικές καταστάσεις όπως η θυρεοτοξίκωση και η υποθερμία, η διακοπή κατανάλωσης οινοπνευματωδώνκαι η λήψη καφεΐνης μπορούν επίσης να αυξήσουν τον τρόμο.  Η γήρανση και το οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό τρόμου είναι επίσης σημαντικοί παράγοντες κινδύνου.


Θεραπεία του τρόμου του λίθιου

Για πολλούς ασθενείς, ο τρόμος από λίθιο είναι ανεκτός και συχνά βελτιώνεται αυτομάτως με την πάροδο του χρόνου (4).  Μετά την αξιολόγηση της σοβαρότητας του τρόμου, εάν ο τρόμος δημιουργεί σοβαρά προβλήματα, τότε θα πρέπει να ελεγχθούν πιθανοί παράγοντες επιδείνωσης.  Η καφεΐνη μπορεί να επιδεινώσει τον τρόμο εξαιτίας των αδρενεργικών της επιδράσεων – όμως, αφού η καφεΐνη αυξάνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου, τότε η αιφνίδια διακοπή της καφεΐνης μπορεί στην πραγματικότητα να επιδεινώσει τον τρόμο (33).  Όταν είναι δυνατό, η μείωση της δόσης του λιθίου μπορεί να βοηθήσει σε κάθε περίπτωση, αλλά βεβαίως θα πρέπει να γίνει εξισορρόπηση σε σχέση με την συντήρηση μιας ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης.  Η αλλαγή του σκευάσματος λιθίου από μακράς σε βραχείας δράσης ή σε ένα διαφορετικό άλας — δηλαδή από ανθρακικό σε κιτρικό— ή και η διαίρεση της ημερήσιας δοσολογίας μπορεί επίσης να βοηθήσει.  Ας σημειωθεί όμως ότι οι Vestergaard και συν. (15) δεν παρατήρησαν συσχέτιση μεταξύ του τρόμου και των παραγόντων αυτών. Η φαρμακοθεραπεία θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψη μόνο όταν υπάρχει μια σοβαρή ανικανότητα, ακόμα και όταν θα έχουν δοκιμαστεί μη φαρμακολογικοί παράγοντες.

Φαρμακοθεραπεία για τον τρόμο του λιθίου.  Υπάρχουν δυο ελεγχόμενες με placebo, διασταυρούμενες μελέτες με προπρανολόλη (34, 35) και μία διασταυρούμενη μελέτη μεταξύ προπρανολόλης και μετοπρολόλης (36).  Όλες οι άλλες μελέτες, κατά το καλύτερο των γνώσεών μας, ήταν ανοικτές μελέτες αναφορές περιστατικών (36–48) — δείτε τον Πίνακα 1.  Πενήντα εννέα ασθενείς συμπεριλήφθησαν στις μελέτες.  Να σημειωθεί ότι καμία αντικειμενική δοκιμασία δεν χρησιμοποιήθηκε εξόν για μια μελέτη των Kellet και συν. (34).  Μεταξύ των υπαρχόντων αναφορών, μόνο μία μελέτη των Schou (λινολεϊκό οξύ) τεκμηρίωσε αρνητικά αποτελέσματα (39).  Μαζί με τις διαθέσιμες αναφορές, κάναμε ανασκόπηση σε άλλους παράγοντες δυνητικά εφαρμόσιμους στον τρόμο του λιθίου.  Σε γενικές γραμμές, οι τρομολυτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τον καλοήθη τρόμο, μπορούν να δοκιμαστούν.  Συνοψίζουμε τα συνήθως συνιστώμενα φάρμακα και την δοσολογία τους στον Πίνακα 2.

Μελέτη
Φάρμακο
Δοσολογία
Μέγεθος δείγματος (n)
Τύπος μελέτης
Μέτρο κύριας έκβασης
Kirketal (35)
Προπρανολόλη
30–80 mg
10
Μονή τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη με placebo
Υποκειμενική κλίμακα Likert
Kelletetal (34)
Προπρανολόλη  έναντι πρακτολόλης
Προπρανολόλη 40 mg  Πρακτολόλη 120 mg
15
Διασταυρούμενη μελέτη με placebo
Δοκιμασία γραμμής
Lapierre (42)
Προπρανολόλη
30–40 mg
5
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Poldinger  (46)
Οξπρενολόλη
160–240 mg
10
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Van Putten (48)
Μεπροβαμάτη
1200 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Lieb (43)
Λινολεϊκό οξύ
Έλαιο ατρακτυλίδας 3000 mg
7
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Schou (47)*
Λινολεϊκό οξύ
Έλαιο ατρακτυλίδας 3000 mg

Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Gabyetal (40)
Μετοπρολόλη
200–400 mg
2
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Dave & Langbart(39)
Ναδολόλη
20–40 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Zubenko et al.(36)
Μετοπρολόλη έναντι Προπρανολόλης
Προπρανολόλη 15–80mg -Μετοπρολόλη 200–400 mg
4
Διασταυρούμενη μελέτη
Αναφορές περιστατικών
Kruseetal (38)
Ναδολόλη
20–40 mg
6
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Dave (37)
Ατενολόλη

1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
Goumentouk et al.(41)
Πριμιδόνη
62,5 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Υποκειμενική κλίμακα Likert
Miodowniketal (45)
Βιταμίνη B12
900–1200 mg
5
Αναφορές περιστατικών
Υποκειμενική κλίμακα Likert
Marksetal (44)
Πρεγκαμπαλίνη
300 mg
1
Αναφορές περιστατικών
Αναφορές περιστατικών
*Αρνητικά δεδομένα.






β-Αναστολείς.  Αν και έχουν υπάρξει λίγες μελέτες με μικρά μεγέθη δείγματος (34, 35, 42), η αποτελεσματικότητα των β-αναστολέων στην αντιμετώπιση του τρόμου του λιθίου έχει επαρκώς τεκμηριωθεί με βάση την κλινική εμπειρία (11).  Οι β-αναστολείς είναι η θεραπεία επιλογής για τον καλοήθη τρόμο, όπως αποδεικνύεται από δώδεκα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και μια πρόσφατη μετα-ανάλυση (20).  Ο μηχανισμός δράσης τους πιστεύεται ότι είναι περιφερειακός, επειδή οι β-αναστολείς με πτωχή διείσδυση στο ΚΝΣ είναι επίσης αποτελεσματικοί (36).
Μεταξύ των β-αναστολέων, η προπρανολόλη είναι το συχνότερα συνταγογραφούμενο φάρμακο, συνήθως σε δόσεις μεταξύ 60 and 320 mg.  Μερικοί ερευνητές εκτιμούν ότι θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατ’ επίκληση επειδή ελαττώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου (49).  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της προπρανολόλης είναι ζάλη και αίσθηση κενής κεφαλής, κόπωση, ανικανότητα και βραδυκαρδία.  Αντενδείκνυται σε άτομα με βρογχικό άσθμα, σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, κολποκοιλιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και διαβήτη.  Σε ασθενείς με βρογχική νόσο μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι εκλεκτικοί β1-αναστολείς ατενολόλη ή μετοπρολόλη (36, 37, 40).  Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ναδολόλη που δεν μεταβολίζεται από το ήπαρ (38, 39).

Πίνακας 2. Φαρμακοθεραπεία για τον τρόμο του λιθίου
Φάρμακο
Δόση
Προπρανολόλη
60–320 mg
Ναδολόλη
40–80 mg
Πριμιδόνη
Δόση έναρξης 25–75 mg

Δόση συντήρησης 250 mg
Γκαμπαπεντίνη
Δόση έναρξης 400 mg

Δόση συντήρησης 1200–3600 mg
Τοπιραμάτη
Δόση έναρξης 25 mg

Δόση συντήρησης 200–400 mg
Κλοναζεπάμη
0,5–6 mg
Αλπραζολάμη
0,125–3 mg

Πριμιδόνη.  Η πριμιδόνη είναι ένα αντιεπιληπτικό που μεταβολίζεται σε φαινυλοαιθυλομηλεϊνικό και φαινοβαρβιτάλη.  Ο ακριβής μηχανισμός δράσης στον τρόμο είναι άγνωστος, αλλά πιθανόν μια πρόδρομη χημική ένωση καθώς και η GABAεργική δραστηριότητα της φαινοβαρβιτάλης πιστεύεται ότι ασκούν και τρομολυτική δράση (50).  Η πριμιδόνη δείχνει παρόμοια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την προπρανολόλη στην θεραπεία του καλοήθους τρόμου (20).  Επίσης, υπάρχει μια αναφορά περιστατικού που τεκμηριώνει την δραματική ανταπόκριση σε φαρμακευτικό τρόμο από λίθιο και τρικυκλικά (41).  Η πριμιδόνη ξεκινά με δοσολογία στα 75 mg, με επαρκή ημερήσια δόση τα 250 mg.  Όμως, έχει διάφορες παρενέργειες όπως καταστολή, υπνηλία, κόπωση, αταξία, ναυτία, εμέτους, σύγχυση και αστάθεια.

Γκαμπαπεντίνη.  Η γκαμπαπεντίνη έχει τόσο GABAεργική και αντιγλουταμινεργική δράση, ενώ μπορεί να τροποποιεί τους διαύλους νατρίου και ασβεστίου.  Δύο διασταυρούμενες μελέτες ανέδειξαν την αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης στην αντιμετώπιση του καλοήθους τρόμου (51,  52).  Η θεραπεία με γκαμπαπεντίνη αρχίζει συνήθως στα 400 mg και διατηρείται μεταξύ των 1200 - 3600 mg ημερησίως.  Είναι καλά ανεκτή και έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με την πριμιδόνη, αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του τρόμου (53).  Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ζάλη, η καταστολή και η ναυτία.

Άλλα.  Η τοπιραμάτη έχει επίσης τρομολυτικό αποτέλεσμα.  Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για τον καλοήθη τρόμο, η τοπιραμάτη έδειξε μέτρια βελτίωση στον τρόμο αλλά με πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως παραισθησία, ναυτία, δυσκολία στην διατήρηση της συγκέντρωσης ή της προσοχής, καθώς και υπνηλία (54).  Η δόση συντήρησης της τοπιραμάτης είναι μεταξύ 200 και 400 mg ημερησίως.
Οι βενζοδιαζεπίνες, που πιστεύεται ότι συσχετίζονται με την μείωση του άγχους που επιδεινώνει τον τρόμο, έχουν χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση του τρόμου (55).  Όμως, εξαιτίας των ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως την υπνηλία και τον πιθανό κίνδυνο εξάρτησης και κατάχρησης, δεν συνιστώνται σε γενικές γραμμές.
Η αιθανόλη (οινοπνευματώδη) μειώνει την σοβαρότητα του τρόμου και η αποτελεσματικότητά της διαρκεί 3–4 ώρες.  Αλλά επειδή ο τρόμος επιδεινώνεται κατά την διακοπή της αιθανόλης και η πιθανότητα για αλκοολισμό είναι υπαρκτή, (56, 57), θα πρέπει να αποφεύγεται.  Η νιμοδιπίνη, ένας αναστολέας διαύλων ασβεστίου L-τύπου, μπορεί να δράσει στον τρόμο, επειδή οι δοπαμινεργικοί νευρώνες είναι αυτόνομοι βηματοδότες εξαρτώμενοι από διαύλους ασβεστίου L-τύπου (58).  Στον καλοήθη τρόμο, η νομοδιπίνη έδειξε αποτελεσματικότητα σε δοσολογία 120 mg ημερησίως (59).  Η βιταμίνης B6 έχει προταθεί ως αποτελεσματική στην θεραπεία του τρόπου του λιθίου (45) αλλά και σε άλλους τύπους τρόμου (59), επειδή συμμετέχει στον μεταβολισμό όλων των πιθανών ενζύμων που συσχετίζονται με την εμφάνιση κινητικών διαταραχών (60).  Το λινολεϊκό οξύ προτάθηκε ως πιθανός παράγοντας για την θεραπεία του τρόμου από λίθιο (43), αλλά μια πιλοτική μελέτη που ακολούθησε ήταν αρνητική (47).  Εκτός αυτού, υπήρχε μια αναφορά περιστατικού για την πρεγκαμπαλίνη (44) και την μεπροβαμάτη (48) ως αποδίδοντα στην αντιμετώπιση του τρόμου του λιθίου.

Μη φαρμακευτική θεραπεία για τον τρόμο του λιθίου.  Στον καλοήθη τρόμο που δεν αντιμετωπίζεται με φάρμακα, έχουν χρησιμοποιηθεί η αλλαντοτοξίνη A και η στερεοτακτική χειρουργική συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει διέγερσης του εγκεφάλου (53).  Όμως θα ήταν καλύτερα για τους κλινικούς ιατρούς να αξιολογήσουν την ανάγκη για χορήγηση λιθίου και να σκεφθούν εναλλακτικές λύσεις πριν σκεφθούν τέτοιους τύπους θεραπείας.


Συζήτηση

Ο τρόμος του λιθίου είναι μια από τις πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του λιθίου.  Μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην καθημερινότητα των ασθενών, με κίνδυνο τελικά μη συμμόρφωσής τους με την θεραπεία.  Όμως αυτή την στιγμή, ο επιπολασμός, η παθοφυσιολογία και η καλύτερη θεραπευτική μέθοδος παραμένουν άγνωστα.  Η εφαρμογή σταθερών μεθόδων αξιολόγησης θα ήταν σημαντική στις επόμενες μελέτες.
Οι κλινικοί ιατροί πρέπει να γνωρίζουν καλά τους πιθανούς κινδύνους που επιφέρει ο τρόμος και να προσπαθούν να τροποποιήσουν τους πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτόν πριν την έναρξη χορήγησης του λιθίου.  Επίσης, η φύση και σοβαρότητα του τρόμου θα πρέπει να εξετάζεται τακτικά.  Συνιστούμε την εφαρμογή απλών αντικειμενικών μετρήσεων για την παρακολούθηση της πορείας του τρόμου.  Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να σκεφθούν την διεξαγωγή σύντομης νευρολογικής εξέτασης για να ελέγξουν την νοητική εγρήγορση και την παρεγκεφαλιδική λειτουργία των ασθενών ώστε να αποκλείσουν την τοξίκωση από λίθιο.  Αν ο τρόμος από το λίθιο γίνει ξαφνικά χειρότερος τότε θα πρέπει να ελεγχθούν τα επίπεδα λιθίου.  Για την αντιμετώπιση του τρόμου του λιθίου οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει πρώτα να τροποποιήσουν πιθανούς παράγοντες επιδείνωσης και στην συνέχεια να σκεφθούν την φαρμακοθεραπεία για να αντιμετωπίσουν τον τρόμο σε ασθενείς με μέτριες έως σοβαρές λειτουργικές δυσχέρειες.


Βιβλιογραφία

1.        Dunner DL. Optimizing lithium treatment.  J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 9): 76–81.
2.        Hallett M. Dierential diagnosis of tremor.  In: Vinken P, Bruyn G, Klawan H, eds. Handbook of clinical neurology.  New York: Elsevier, 1986:583–595.
3.        Tyrer P, Lee I, Trotter C. Physiological characteristics of tremor after chronic lithium therapy.  Br J Psychiatry 1981;139:59–61.
4.        Carroll JA, Jefferson JW, Greist JH.  Treating tremor induced by lithium.  Hosp  Community Psychiatry 1987; 38: 1280-1288.
5.        Carney SM, Goodwin GM.  Lithium - a continuing story in the treatment of bipolar disorder.  Acta Psychiatr Scand Suppl 2005; 426: 7–12.
6.        Canning J, Burton S, Hall B.  Lithium and Valproate-induced tremors.  Ment Health Clin 2012; 1: 19.
7.        Netto I, Phutane VH.  Reversible lithium neurotoxicity: review of the literature.  Prim Care Companion CNS Disord 2012; 14: PCC.11r01197.
8.        Delva NJ, Hawken ER.  Preventing lithium intoxication.  Guide for physicians.  Can Fam Physician 2001; 47: 1595–1600.
9.        Malhi GS, Tanious M, Das P, Berk M.  The science and practice of lithium therapy.  Aust N  Z  J  Psychiatry 2012; 46: 192–211.
10.     Niethammer M, Ford B.  Permanent lithium-induced cerebellar toxicity: three cases and review of literature.  Mov Disord 2007; 22: 570–573.
11.     Gelenberg AJ, Jefferson JW.  Lithium tremor.  J Clin Psychiatry 1995; 56: 283–287.
12.     Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G.  Lithium for maintenance treatment of mood disorders.  Cochrane Database Syst Rev 2001; CD003013.
13.     Morgan JC, Sethi KD.  Drug-induced tremors. Lancet Neurol 2005;4:866–876.
14.     Vestergaard P, Amdisen A, Schou M. Clinically significant side eects of lithium treatment.  A survey of 237 patients in long-term treatment.  Acta Psychiatr Scand 1980;62:193–200.
15.     Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M.  Prospective studies on a lithium cohort.  3. Tremor,  weight gain, diarrhea, psychological complaints.  Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 434–441.
16.     Bone S, Roose SP, Dunner DL, Fieve RR.  Incidence of side eects in patients on long-term lithium therapy.  Am J Psychiatry 1980; 137: 103–104.
17.     Wijeratne C, Draper B.  Reformulation of current recommendations for target serum lithium concentration according to clinical indication, age and physical comorbidity.  Aust N Z J Psychiatry 2011; 45: 1026–1032.
18.     Zaninelli R, Bauer M, Jobert M, Muller-Oerlinghausen B.  Changes in quantitatively assessed tremor during treatment of major depression with lithium augmented by paroxetine or amitriptyline.  J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 190–198.
19.     Bain PG.  Clinical measurement of tremor.  Mov Disord 1998; 13 (Suppl 3): 77–80.
20.     Deuschl G, Raethjen J, Hellriegel H, Elble R.  Treatment of patients with essential tremor.  Lancet Neurol 2011; 10: 148–161.
21.     Raethjen J, Lemke MR, Lindemann M, Wenzelburger R, Krack P, Deuschl G.  Amitriptyline enhances the central component of physiological tremor.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 78–82.
22.     Lamarre Y.  Cerebro-cerebellar mechanisms involved in experimental tremor.  In: Masson J, Sasaki K, eds. Cerebrocerebellar interactions.  Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press, 1979: 249–259.
23.     Llinas R.  Rebound excitation as the physiological basis for tremor: a biophysical study of the oscillating properties of mammalian central neurons.  In: Findley L, Capildeo R, eds.  Movement disorders: tremor.  London: Macmillan, 1984: 339–351.
24.     Semba K, Szechtman H, Komisaruk BR.  Synchrony among rhythmical facial tremor, neocortical ‘alpha’ waves, and thalamic non-sensory neuronal bursts in intact awake rats.  Brain Res 1980; 195: 281–298.
25.     Koster B, Lauk M, Timmer J et al.  Central mechanisms in human enhanced physiological tremor.  Neurosci Lett 1998; 241: 135–138.
26.     Vallbo AB, Wessberg J.  Organization of motor output in slow finger movements in man.  J Physiol 1993; 469: 673–691.
27.     Kato T, Fujii K, Shioiri T, Inubushi T, Takahashi S.  Lithium side eects in relation to brain lithium concentration measured by lithium-7 magnetic resonance spectroscopy.  Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1996; 20: 87–97.
28.     Soeiro-De-Souza MG, Dias VV, Figueira ML et al.  Translating neurotrophic and cellular plasticity: from pathophysiology to improved therapeutics for bipolar disorder.  Acta Psychiatr Scand 2012; 126: 332–341.
29.     Elble RJ.  Central mechanisms of tremor.  J Clin Neurophysiol 1996; 13: 133–144.
30.     Monkul ES, Matsuo K, Nicoletti MA et al.  Prefrontal gray matter increases in healthy individuals after lithium treatment: a voxel-based morphometry study.  Neurosci Lett 2007; 429: 7–11.
31.     Germana C, Kempton MJ, Sarnicola A et al.  The eects of lithium and anticonvulsants on brain structure in bipolar disorder.  Acta Psychiatr Scand 2010; 122: 481–487.
32.     Benedetti F, Bollettini I, Barberi I et al.  Lithium and GSK3-beta promoter gene variants inuence white matter microstructure in bipolar disorder.  Neuropsychopharmacology 2013; 38: 313–327.
33.     Jefferson JW.  Lithium tremor and caeine intake: two cases of drinking less and shaking more.  J Clin Psychiatry 1988; 49: 72–73.
34.     Kellett JM, Metcalfe M, Bailey J, Coppen AJ.  Beta blockade in lithium tremor.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975; 38: 719–721.
35.     Kirk L, Baastrup PC, Schou M.  Letter: propranolol treatment of lithium-induced tremor.  Lancet 1973; 2: 1086–1087.
36.     Zubenko GS, Cohen BM, Lipinski JF Jr.  Comparison of metoprolol and propranolol in the treatment of lithium tremor.  Psychiatry Res 1984; 11: 163–164.
37.     Dave M.  Treatment of lithium induced tremor with atenolol.  Can J Psychiatry 1989; 34: 132–133.
38.     Kruse JM, Ereshefsky L, Scavone M.  Treatment of lithium-induced tremor with nadolol.  Clin Pharm 1984; 3: 299–301.
39.     Dave M, Langbart MM.  Nadolol for lithium tremor in the presence of liver damage.  Ann Clin Psychiatry 1994; 6: 51–52.
40.     Gaby NS, Lefkowitz DS, Israel JR.  Treatment of lithium tremor with metoprolol.  Am J Psychiatry 1983; 140: 593–595.
41.     Goumentouk AD, Hurwitz TA, Zis AP.  Primidone in drug-induced tremor.  J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 451.
42.     Lapierre YD.  Control of lithium tremor with propranolol.  Can Med Assoc J 1976; 114: 619–20, 624
43.     Lieb J.  Linoleic acid in the treatment of lithium toxicity and familial tremor.  Prostaglandins Med 1980; 4: 275–279.
44.     Marks DM, Pae CU, Patkar AA.  Potential role of pregabalin in the treatment of lithium-induced tremor: a case report.  Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11: 879–881.
45.     Miodownik C, Witztum E, Lerner V.  Lithium-induced tremor treated with vitamin B6: a preliminary case series.  Int J Psychiatry Med  2002; 32: 103–108.
46.     Poldinger W.  Therapy of extrapyramidal side eects, with particular reference to persistent dyskinesia and lithium tremor.  Int Pharmacopsychiatry 1978; 13: 230–233.
47.     Schou M.  Linoleic acid in the treatment of lithium-induced tremor: a pilot trial with negative outcome.  Prostaglandins Med 1980; 5: 343–344.
48.     Van Putten T.  Lithium-induced disabling tremor.  Psychosomatics 1978; 19: 27, 31.
49.     Schou M, Vestergaard P.  Use of propranolol during lithium treatment: an enquiry and a suggestion.  Pharmacopsychiatry 1987; 20: 131.
50.     Rincon F, Louis ED.  Benets and risks of pharmacological and surgical treatments for essential tremor: disease mechanisms and current management.  Expert Opin Drug Saf 2005; 4: 899–913.
51.     Gironell A, Kulisevsky J, Barbanoj M, Lopez-Villegas D, Hernandez G, Pascual-Sedano B.  A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor.  Arch Neurol 1999; 56: 475–480.
52.     Ondo W, Hunter C, Vuong KD, Schwartz K, Jankovic J.  Gabapentin for essential tremor: a multiple-dose, double-blind, placebo-controlled trial.  Mov Disord 2000; 15: 678–682.
53.     Zappia M, Albanese A, Bruno E et al.  Treatment of essential tremor: a systematic review of evidence and recommendations from the Italian Movement Disorders Association.  J Neurol 2013; 260: 714–740.
54.     Connor GS, Edwards K, Tarsy D.  Topiramate in essential tremor: ndings from double-blind, placebo-controlled, crossover trials.  Clin Neuropharmacol 2008; 31: 97–103.
55.     Huber SJ, Paulson GW.  Ecacy of alprazolam for essential tremor.  Neurology 1988; 38: 241–243.
56.     Hess CW, Saunders-Pullman R.  Movement disorders and alcohol misuse.  Addict Biol 2006; 11: 117–125.
57.     Mostile G, Jankovic J.  Alcohol in essential tremor and other movement disorders.  Mov Disord 2010; 25: 2274–2284.
58.     Nedergaard S, Flatman JA, Engberg I.  Nifedipine- and omega-conotoxin-sensitive Ca2+ conductances in guinea-pig substantia nigra pars compacta neurons.  J Physiol 1993; 466: 727–747.
59.     Zesiewicz TA, Elble RJ, Louis ED et al.  Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology.  Neurology 2011; 77: 1752–1755.
60.     Murakami K, Miyake Y, Sasaki S et al.  Dietary intake of folate, vitamin B6, vitamin B12 and riboavin and risk of Parkinson’s disease: a case-control study in Japan.  Br J Nutr 2010;104:757–764.


 

1.   

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου

Σημείωση: Μόνο ένα μέλος αυτού του ιστολογίου μπορεί να αναρτήσει σχόλιο.